血清食欲素A对急性脑梗死的影响

张填 邢梦芸 赵振强 王埮

(海南医学院第一附属医院神经内科一病区，海南 海口 570102)

急性脑梗死(ACI)是最常见的脑卒中类型，具有高致死率、高致残率、高复发率的特点，我国住院ACI患者发病后3个月时病死率为9%～9.6%，致残率为34.5%～37.1%，1年时病死率为14.4%～15.4%，致残率为33.4%～33.8%〔1，2〕。严重影响脑卒中患者的日常生活能力和社会功能，加重患者家庭及照料者的负担。ACI的危险因素众多、机制较为复杂，尚未十分明确。食欲素(Ox)与下丘脑泌素为同一种物质，是一种具有调节机体摄食及能量平衡作用的小分子神经多肽，包括OxA和OxB〔3〕。OxA为脂溶性，可以通过血脑屏障，其在组织或血液中的含量显著高于OxB，而OxB在血液中很快被降解不能被完整发现并检测到。研究已发现，OxA参与调节多种生理和病理学机制，如饮食与能量代谢、睡眠与觉醒、炎症反应、血压调节、学习与记忆、肿瘤细胞凋亡等〔4～8〕。近年来，Ox及受体在神经系统疾病，如帕金森病、认知功能障碍、脑卒中后抑郁及脑血管病等的病理生理学作用及其机制的研究也日益引发关注。然而，其对ACI患者的临床影响目前报道较少。本研究探讨OxA对ACI的影响，以期为临床提供及时、有效的治疗方案，延缓ACI的进展，降低其死亡率、致残率。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2017年4～12月于海南医学院第一附属医院神经内科住院的ACI患者117例ACI组，男77例，女40例，平均年龄(59.97±8.99)岁，平均受教育年限(9.25±3.21)年。全部病例符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014的诊断标准〔9〕，并经头部计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)证实，发病72 h内就诊，且能够配合完成相关量表及神经系统检查者。排除应用溶栓或微创治疗及死亡的患者，并排除严重的心、肝、肾疾病及感染者，排除ACI发病前即有认知障碍者，排除甲状腺功能减退、意识障碍、严重失语、失用、视力及听力障碍、严重神经功能缺损〔美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分>10分〕等影响认知功能评估者，排除有严重焦虑或抑郁症、有酒精、药物滥用及严重精神疾病(如精神分裂症、躁狂症等)者。同时，选取同期健康体检者65例为对照组，男42例，女23例，平均年龄(59.29±7.73)岁，平均受教育年限(9.71±2.83)年。两组性别、年龄、受教育年限方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2研究方法

1.2.1神经功能评定及预后判断标准 由专业的同一位神经内科医师对117例ACI患者在其入院时进行NIHSS测评，NIHSS评分越高提示ACI病情越重。采用改良Rankin量表〔10〕(mRS)评估ACI患者在发病30 d时的残疾程度，≤2分为预后良好，>2分为预后不良，mRS评分越高提示预后越差。

1.2.2实验室指标检测 所有观察对象于入院后第2天清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清OxA、β淀粉样蛋白(Aβ)1～42、磷酸化tau蛋白(P-tau)水平的表达，同时由我院检验科生化分析仪检测一般生化项目，包括同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、尿酸(UA)、胱抑素(Cys)-C、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.3统计方法 采用SPSS20.0统计软件进行t及χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析。ACI的危险因素分析采用Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组吸烟史、饮酒史、既往史比较 与对照组比较，ACI组在吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史等方面均有显著差异(P<0.05)，见表1。

表1 两组吸烟、饮酒及既往史比较〔n(%)〕

2.2两组血清学指标比较 与对照组比较，ACI组血清OxA、Aβ1～42、Hcy、hs-CRP、Cys-C水平明显升高，而HDL-C水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组P-tau、UA、TC、TG及LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3ACI危险因素的Logistic回归分析 导入10个可能影响ACI的因素，经Logistic逐步回归分析，最后筛选出5个主要的影响因素：吸烟史、高血压史、OxA、Hcy及HDL-C，见表3。

2.4ACI不同预后患者血清OxA水平比较 预后良好(mRS≤2分)的ACI患者OxA水平为(954.20±1 142.61)pg/ml，与预后不良(mRS>2分)的ACI患者OxA水平〔(1 083.66±1 259.76)pg/ml〕比较，差异无统计学意义(t=0.567，P=0.572)，表明血清OxA水平对ACI患者近期预后无影响。

2.5ACI患者血清OxA水平与入院后NIHSS评分、发病30 d时mRS评分及相关实验室指标的相关性 ACI患者血清OxA水平与Aβ1～42、Hcy及hs-CRP呈正相关(均P<0.05)，而与入院后NIHSS评分、发病30 d时mRS评分无相关性(P>0.05)，见表4。

表2 两组血清学指标比较

表3 ACI危险因素的Logistic回归分析

表4 ACI患者血清OxA水平与NIHSS评分、mRS评分及ACI相关指标的相关分析

3 讨 论

ACI的病理生理学机制十分复杂，主要包括缺血性去极化、钙离子和谷氨酸诱导的兴奋性细胞损伤、包括各种自由基在内的活性氧引起的氧化损伤、次级微循环障碍、水肿形成、细胞凋亡及炎症反应等。脑缺血后可致细胞立即或延迟死亡，并伴有强烈的炎症反应，可加重再灌注过程中的损伤。

研究发现，Ox神经元广泛分布于神经系统，包括大脑皮质、丘脑、下丘脑、脑干、边缘系统、脊髓及迷走神经等，其中在丘脑、下丘脑和蓝斑等处分布密集，调节自分泌和神经内分泌〔11〕。OxA参与了脑缺血后的病理生理过程，并可能通过调节炎症反应、促进神经保护因子表达等发挥神经保护作用。OxA可抑制脑缺血神经元损伤，并调控缺血后葡萄糖耐受不良〔12〕；可通过调节c-Fos蛋白表达来减轻脂多糖诱导的炎症反应〔13〕；可通过降低中性粒细胞活化和脂质过氧化作用，对缺血再灌注引起的损伤发挥保护作用〔14〕。大鼠脑缺血后，外源性给予OxA可促进脑缺血后低氧诱导因子(HIF)-1α的表达，从而促进血管发生、神经干细胞分化及减少细胞凋亡而起到神经保护作用〔15〕。Xiong等〔16〕研究发现，Ox基因敲除(AT)小鼠在给予短暂性大脑中动脉栓塞(MCAO)后24、48 h巨噬细胞/小胶质细胞浸润和髓过氧化物酶阳性细胞数明显增多，脑梗死体积明显增大，且神经功能评分较差。在MCAO处理前给予脑室注射OxA可显著减少两组小鼠的梗死体积和巨噬细胞/小胶质细胞浸润，提高AT小鼠的神经学评分；在MCAO处理后注射OxA亦可减少两组小鼠的梗死面积，且经OxA预处理可显著减少脂多糖诱导的BV2小胶质细胞产生TNF-α，结果表明，OxA在脑缺血引起的氧化应激中发挥着重要的抗炎作用，并通过抑制炎症反应对脑缺血损伤起到神经保护作用。

本研究发现，ACI患血清OxA、Hcy、hs-CRP、Cys-C水平明显升高，而HDL-C水平明显下降，与相关研究结果一致〔17～19〕，且OxA、Hcy、HDL-C是ACI的影响因素，但血清OxA水平与入院时NIHSS评分、发病30 d时mRS评分无相关，与Hcy、hs-CRP呈正相关。已有研究证实，Hcy及hs-CRP水平升高均可增强氧化应激反应〔20，21〕。本研究认为血清OxA与ACI的发生有关，但与ACI的病情轻重及近期预后无关，分析其原因可能为：脑缺血后包括各种自由基在内的活性氧引起的氧化应激损伤、细胞凋亡及炎症反应等，使OxA表达反应性升高，通过与Hcy、hs-CRP相关的某些机制抑制氧化应激中的炎症反应而发挥神经保护作用，可能为机体的一种自我保护，其确切机制有待于进一步研究。然而Kotan等〔22〕研究发现，脑梗死后2～3 d患者血清和脑脊液OxA水平不同程度下降，与本研究结果不相一致，可能与样本量等因素有关，需要多中心、大样本研究进一步评估OxA对ACI的影响，所得结果更为可靠。

另外，本研究发现，ACI患者血清OxA水平与Aβ1～42呈正相关。Aβ是由淀粉样前体蛋白经过水解作用产生的多肽，可循环于血液、脑脊液和脑间质液中，其中最常见的亚型是Aβ1～40和Aβ1～42。其中Aβ1～42的毒性更强，更易聚集。Aβ对神经元具有直接毒性，可导致氧化应激，炎症反应，改变细胞内钙离子稳定〔23〕。阿尔茨海默病即以进行性Aβ沉积为特征，而脑血管病与阿尔茨海默病存在着协同甚至可能的因果关系。戚基萍等〔24〕对43例因脑梗死而死亡的尸检脑标本进行研究后发现，Aβ1～40和Aβ1～42在人脑缺血后海马CA1区的表达上调，且Aβ1～40和Aβ1～42的过度表达可能对脑缺血后脑损伤的进展起着重要作用。柯莉等〔25〕研究发现，ACI患者血浆Aβ1～42水平较健康对照组水平显著增高，且血浆Aβ1～42水平随脑梗死体积的增大及NIHSS评分的增加而升高。本研究发现，ACI患者血清Aβ1～42水平明显升高，与上述研究结果一致。另有研究发现〔26〕，促食素可以通过抑制小胶质细胞的吞噬作用和自噬潮而阻止Aβ的清除。若我们的假设成立，ACI后的血清OxA表达反应性升高，发挥神经保护作用的同时进一步促使Aβ的增多、聚集，从而是否更易导致脑卒中后认知障碍的发生，有待于进一步研究探讨。