lncRNA在胃癌中的研究进展

郝撑 王捷虹 赵唯含

[摘要] 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，胃癌早期诊断率低，恶性程度高，预后差，严重威胁我国人民健康。长链非编码RNA（lncRNA）是非编码RNA中的一种，在肿瘤进展过程中扮演着重要角色。lncRNA在胃癌恶性进展中或充当癌基因或扮演抑癌基因，或在肿瘤耐药中起着重要作用。本文总结梳理近年关于lncRNA在胃癌发生、发展中作用的研究，探讨lncRNA作用机制，为lncRNA作为胃癌诊断、治疗及评估预后等生物靶点提供相应理论依据。

[关键词] lncRNA;胃癌;耐药;预后

[中图分类号] R735.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（c）-0028-05

Research progress of lncRNA in gastric cancer

HAO Cheng1   WANG Jiehong2   ZHAO Weihan1

1.The First Clinical Medical College of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang   712046， China; 2.One Department of Digestion， Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang   712000， China

[Absrtact] Gastric cancer is one of the most common malignant tumors in China. The early diagnosis rate of gastric cancer is low， the degree of malignancy is high， and the prognosis is poor， which seriously threatens the health of our people. Long non-coding RNA （lncRNA） is one of the non-coding RNA， which plays an important role in the progress of cancer. Studies have shown that lncRNA plays an important role in the malignant progression of gastric cancer either as an oncogene or as an anti-oncogene gene or plays an important role in tumor resistance. This paper summarizes recent studies on the role of lncRNA in the occurrence and development of gastric cancer， and explores the mechanism of lncRNA， which provides relevant theoretical basis for lncRNA as a biological target for the diagnosis， treatment and prognosis of gastric cancer.

[Key words] lncRNA; Gastric cancer; Drug resistance; Prognosis

胃癌（GC）指源于胃黏膜上皮細胞的恶性肿瘤。我国GC发病率高，最新调查显示，2015年中国GC新发病例达67.9万例，死亡病例达49.8万例[1]。GC早期诊断率低，恶性程度高，预后差，严重威胁我国人民健康。虽然手术切除及放、化疗等多种手段广泛应用于GC治疗，但手术切除后5年生存率仍然很低，并且GC化疗耐药性严重降低了化疗的效果。目前关于GC的恶性进展机制尚未完全阐明，早期识别风险患者、寻找新型早期诊断和评估预后GC生物作用靶点、深入探讨GC的分子发病进展机制和解决GC化疗耐药性问题成为攻克GC的前提条件。

长链非编码RNA（lncRNA）表达异常与肿瘤等其他疾病的发生、发展存在相关性。其在诸多恶性肿瘤的早期诊断、预后评估及临床治疗上具有重要潜在价值，并且发现部分lncRNA能够影响GC化疗耐药性。lncRNA的失调可能是新发现的一种GC恶性进展作用机制[2]。故在本篇综述中，就近期lncRNA在GC中的研究工作进行总结梳理，着重阐明lncRNA在GC恶性进展及影响化疗耐药性上的机制，挖掘其在GC诊断、治疗及预后评估中的潜在应用价值。

1 lncRNA概述

lncRNA是非编码RNA中的一种，除此之外非编码RNA还包括环状RNA（cRNA）和微小RNA（miRNA），而lncRNA是指那些分子质量超过200 bt的RNA，其不参与或很少参与蛋白质编码。最初被认为“噪声”“垃圾”，被研究人员误认为只具有逆转录功能，但是随着国内外研究的不断深入，发现lncRNA在表观遗传水平、转录水平和转录后水平都能调控细胞增殖、转移及侵袭等各种代谢活动从而发挥作用。另外，lncRNA可以发挥调控下游基因或被上游基因调控作用，从而在肿瘤进展过程中充当癌基因或抑癌基因角色。通过大量研究发现，lncRNA在GC、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等多种肿瘤中都有表达失调的现象[3-5]，这表明lncRNA在恶性肿瘤中可能发挥癌基因或抑癌基因作用，并且lncRNA可能是肿瘤早期诊断、评估预后、治疗及降低化疗耐药性的潜在生物标志物。

2 扮演原癌基因角色

2.l lncRNA H19

lncRNA H19位于染色体11p15.5上，全长2.3 kb，其高表达与肿瘤的增殖和侵袭有关。lncRNA H19在GC组织中的表达明显高于周围的非癌组织。Wei等[6]通过对肿瘤直径和病理性肿瘤分期的评估，发现lncRNA H19表达增加与GC患者的预后较差相关，提示其具有促GC恶性进展作用。但关于lncRNA H19在体内的具体作用机制仍不统一。lncRNA H19可以作为竞争性内源RNA起作用，通过在GC细胞中螯合let-7c来调节HER2表达，而Let-7c在癌症中被认为是肿瘤抑制因子。也有研究发现，ISM1为lncRNA H19的结合蛋白，通过进一步实验证实lncRNA H19在GC中的作用是通过ISM1的直接上调和通过海绵吸附miR-675间接抑制CALN1表达来介导GC恶性进展[7]。

2.2 lncRNA UCA1

lncRNA UCA1位于19q11，长约1.4 kb。lncRNA UCA1促癌作用可通过促进Cbl-c介导的GRK2泛素化和降解来调节GRK2蛋白稳定性，从而增加GC细胞的转移能力[8]，也可作为关键调节因子通过促进细胞周期蛋白D1表达参与GC增殖和侵袭。除此之外，lncRNA UCA1可以充当“海绵”，吸附miRNA以调控下游基因的表达。lncRNA UCA1在GC组织中异常升高，与淋巴结转移和TNM分期显著相关，其过表达能够促进细胞迁移和GC细胞的侵袭。lncRNA UCA1还可以直接与miR-203相互作用并导致miR-203靶向转录物ZEB2的释放，首次提出UCA1-miR-203-ZEB2通路可以提供恶性肿瘤的信息生物标志物和高选择性抗GC治疗靶点。上述表明，lncRNA UCA1可能通过多条通路来发挥“海绵”吸附作用，其促癌作用的发挥依赖于多种miRNA。

2.3 lncRNA DANCR

lncRNA DANCR位于染色体4q12，其是人类癌症中新近发现的一种lncRNA，在GC组织细胞中显著升高，它的表达水平与肿瘤大小、TNM分期、淋巴转移和侵袭转移显著相关，扮演促癌基因角色。lncRNA DANCR一方面可以通过促进上皮-间质转化（EMT）促进GC细胞的迁移和侵袭;另一方面以表观遗传沉默lncRNA-LET，然后达到促进GC迁移和侵袭。lncRNA DANCR可作为癌基因MYC的作用靶点，调控细胞周期抑制因子P21表达，并且可以通过P21沉默以减轻其损失对细胞增殖的抑制作用，同时还发现，lncRNA DANCR由SALL4在GC细胞中激活，并通过激活β-连环蛋白途径而表现出致癌活性[9]。lncRNA DANCR这一新型lncRNA的发现为我们在开发肿瘤新药提供新靶点。

2.4 其他lncRNA

除了上述几种lncRNA外，还有许多GC相关性lncRNA在促进肿瘤增殖及迁移中发挥重要作用：①lncRNA FLVCR1-AS1通过靶向c-Myc来海绵吸附miR-155以促进GC细胞的增殖和侵袭。②lncRNA DGCR5作為miR-23b的竞争性内源RNA起作用以抑制GC细胞增殖、侵袭和迁移，并通过体外调节PTEN和BTG1促进细胞凋亡[10]。③lncRNA DNM3OS在GC中作为致癌的lncRNA，通过结合Snail介导的EMT来促进GC细胞的迁移和侵袭[11]。

3 扮演抑癌基因角色

3.1 lncRNA MEG3

lncRNA MEG3位于染色体14q32.2，其在乳腺癌、GC、原发性肝癌等多种恶性肿瘤中均处于低表达状态[12]。lncRNA MEG3高表达可通过P53（P53为抑癌基因）这一信号通路减少GC细胞的增殖和转移，也可通过调节GC中的miR-21来抑制增殖和转移。Peng等[13]发现HGC-27和MGC-803细胞中lncRNA MEG3的异位表达抑制细胞增殖、迁移、侵袭和促进细胞凋亡，这一方面是由于lncRNA MEG3螯合GC细胞中的致癌miR-181s，另一方面是由于lncRNA MEG3可通过其对miR-181a的竞争性内源RNA（ceRNA）活性上调Bcl-2以抑制癌细胞增殖。

3.2 lncRNA CASC2

lncRNA CASC2位于染色体10q26.11，在多种癌症组织中下调，在各种类型的癌症（包括GC）中充当肿瘤抑制剂，其在GC组织中表达水平降低，与GC患者的TNM分期、血管侵犯、转移和总体存活相关，进一步实验证实其抑制肿瘤增殖机制或在于抑制了GC细胞的侵袭和血管生成[14];或者通过MAPK途径的失活来抑制细胞增殖，MAPK途径尤其是ERK1/2和JNK组分参与lncRNA CASC2介导的GC细胞增殖。以上结果提示，lncRNA CASC2可能是治疗GC患者潜在的新型治疗靶点。

3.3 lncRNA TUSC7

lncRNA TUSC7位于染色体3q13.31，其在肿瘤组织中异常低表达。P53与lncRNA TUSC7上游区域中推定的P53反应元件的相互作用显示lncRNA TUSC7是P53的直接转录靶标，进一步发现lncRNA TUSC7是P53调节的肿瘤抑制因子，其部分作用是抑制miR-23b[15]。lncRNA TUSC7可能是GC中的关键调节中枢，但对于其在GC中机制研究需要进一步明确。

3.4 其他lncRNA

①lncRNA SLC25A5-AS1可能作为ceRNA参与了miR-19a-3p的靶基因PTEN表达的去阻遏，并通过GC中的PI3K/AKT信号通路调节恶性表型[16]。②lncRNA TINCR可以与lncRNA STAU1蛋白结合，影响KLF2 mRNA的稳定性和表达，然后KLF2调节细胞周期蛋白依赖性激酶基因CDKN1A/P21和CDKN2B/P15的转录和表达，从而影响GC细胞的增殖和凋亡。③lncRNA FENDRR是一个新发现的lncRNA，其抑制肿瘤进展亦是通过调节miRNA，FENDRR/miR-214-3P/TET2轴通过RASSF1A的甲基化进而抑制GC进展。

4 参与肿瘤耐药相关性

4.1 lncRNA UCA1

lncRNA UCA1位于染色体19p13.12，其在GC进展过程中通过下调miR-27b起到癌基因作用。房群[17]通过实验发现，lncRNA UCA1抑制和miR-27b过量表达都会降低SGC-7901/ADR细胞中的ADR、DDP和氟尿嘧啶的IC50。另外，lncRNA UCA1抑制组织细胞能够显著增加ADR处理后的细胞凋亡，其抑制和miR-27b过量表达在20 μg/mL ADR处理后的SGC-7901/ADR细胞内显著降低了Bcl-2浓度并增加半胱天冬蛋白酶-3的表达。由此可见，lncRNA UCA1抑制和miR-27b过量表达使MDRGC细胞增加对化疗试剂敏感性，其发现进一步丰富了肿瘤化疗耐药的机制学说。

4.2 lncRNA HOTAIR

lncRNA HOTAIR位于12q13.13，长约2.2 kb。GC细胞中lncRNA HOTAIR表达显著增高，其可以通过E-钙黏蛋白的表观遗传调节促进GC的发展，将E-钙黏蛋白启动子的状态从转录活性转变为转录抑制状态[18]。lncRNA HOTAIR敲低通过上调miR-34a抑制GC细胞的DDP抗性。荧光素酶报告基因测定和RIP测定证明lncRNA HOTAIR直接与miR-34a结合，抗miR-34a逆转了si-HOTAIR对耐药GC细胞的DDP抗性、凋亡相关基因、PI3K/Akt和Wnt/β-连环蛋白信号通路在DDP抗性GC细胞中的影响，由此可见HOTAIR/miR-34a轴对GC细胞的影响可能是通过上调miR-34a抑制PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信号通路抑制GC细胞的顺铂抵抗。

4.3 lncRNA PVT-1

lncRNA PVT-1位于染色体8q24.21，多药耐药（MDR）的发展是GC治疗失败导致疾病复发和转移的关键问题。最早发现，lncRNA PVT-1在卵巢癌细胞中过表达通过调节凋亡途径促进顺铂抗性，提示研究者研究其是否在GC耐药中起作用，采用qRT-PCR检测顺铂耐药患者和两种顺铂耐药细胞BGC823/DDP和SGC7901/DDPGC组织中lncRNA PVT-1的mRNA水平，CCK-8测定和流式细胞术测量顺铂的细胞毒性和细胞凋亡率来评估lncRNA PVT-1敲低或过表达对抗癌药物抗性的影响，得出结论其在GC中的过度表达促进了MDR的发展，提示在GC治疗中逆转MDR的有效靶点，但其具体机制尚未完全阐明[19]。

4.4 其他lncRNA

①lncRNA AK095203具有促癌作用，干扰lncRNA AK095203的表达，GC细胞对奥沙利铂的敏感性明显增加，其耐药机制可能通过与SSRP1结合，从而导致GC奥沙利铂耐药[20]。②lncRNA GHET1的过表达降低了BGC823和SGC7901细胞对顺铂的敏感性，抑制率和细胞凋亡率降低，其机制是通过下调Bax表达并上调BGC823和SGC7901细胞中Bcl-2、MDR1和MRP1的表达。③lncRNA CASC9的表达与GC的侵袭性病理学特征相关，在GC中具有促癌作用，能够促进阿霉素和紫杉醇的化疗耐药，为GC分子治疗提供新思路[21]。

5 对GC预防及预后评估具有显著意义

5.1 lncRNA FER1L4

lncRNA FER1L4位于染色体20q11.22。GC组织和血浆中的lncRNA-Fer-1样蛋白4（FER1L4）水平与匹配的相邻非肿瘤组织相比显著降低（P < 0.01），通过进一步数据分析，健康人和术前GC患者血浆lncRNA FER1L4水平无差异，术后2周GC患者lncRNA FER1L4水平（63.9%）急剧下降（P = 0.028）[22]。lncRNA FER1L4可能在人类GC中发挥关键作用，可能是临床预后评估的新型潜在生物标志物。

5.2 lncRNA ATB

lncRNA ATB位于第14條染色体上，目前发现在多种肿瘤中lncRNA ATB呈现高表达水平，包括肝细胞癌、GC、结直肠癌、前列腺癌、肾细胞癌、胰腺癌，骨肉瘤和胶质瘤[23]。lncRNA ATB的高表达与侵袭深度增加，远处转移和晚期肿瘤-淋巴结转移阶段相关;下调的lncRNA ATB表达抑制了GC细胞的增殖、侵袭和迁移。由此可见，lncRNA ATB可作为GC的临床结果预测因子和潜在治疗靶点。

5.3 lncRNA AFAP1-AS1

lncRNA AFAP1-AS1位于染色体4p16.1，其在GC组织和细胞中的表达显著增加，lncRNA AFAP1-AS1的过度表达与GC患者的不良生存率呈正相关，提示其可作为GC诊断和预后的生物标志物。Gao等[24]进行了一项关于lncRNA表达与总生存（OS）之间关系的荟萃分析以评估lncRNA在GC中的预后价值。研究在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane系统评价数据库（截至2018年3月16日）中系统地检索合格文献，纳入6095例GC患者和51篇文章中的19种lncRNAs，结果lncRNA AFAP1-AS1是首个被筛选出的预测GC患者预后的有力候选者。

5.4 其他lncRNA

①lncRNA LINC00473具有促进肿瘤细胞作用，其高表达与组织学类型差、临床分期晚、淋巴结转移有关，是GC患者总体存活的独立影响因素[25]。②lncRNA BC032469在GC组织中高度表达，并且上调在临床上与肿瘤恶性程度呈正相关，其作为GC的不良预后生物标志物具有重要临床价值。③GC组织中lncRNA RP11-513G11.1高表达，其表达、远处转移及TNM分期是GC患者预后的独立影响因素（均P < 0.01），可以看出lncRNA RP11-513G11.1的表达是GC患者预后的独立影响因素[26]。

6 小结

lncRNA在胃癌等多种恶性肿瘤进展中发挥多种生物学作用，部分lncRNA扮演癌基因角色促进肿瘤向恶性进展，而部分lncRNA充当抑癌基因角色延缓恶性进展，并且有的lncRNA在化疗耐药及作为肿瘤诊断、治疗及预后的生物靶点潜在价值巨大，尤其是目前化疗药物耐药是限制GC临床治疗效果的一项重要因素，从lncRNA着手攻克肿瘤耐药问题是一个新兴的热点。随着生物信息技术不断发展，lncRNA陆续被发现，但其目前仍处于寻找lncRAN早期阶段，对于其机制研究尚需进一步探讨，深入挖掘lncRNA在肿瘤中的重要作用，意义深远。目前lncRNA研究尚未完全展开，将lncRNA基础研究转化为临床领域应用还有一段距离要走。

[参考文献]

[1]  Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2]  Yu Z，Zeng J，Liu H，et al. Role of HDAC1 in the progression of gastric cancer and the correlation with lncRNAs [J]. Oncol Lett，2019，17（3）：3296-3304.

[3]  He RZ，Luo DX，Mo YY. Emerging roles of lncRNAs in the post-transcriptional regulation in cancer [J]. Genes Dis，2019，6（1）：6-15.

[4]  夏迪，代荫梅.長链非编码RNA在妇科恶性肿瘤中的研究进展[J].医学综述，2017，23（20）：4007-4011，4017.

[5]  周青，张瑞金，刘帅妹，等.宫颈癌发生相关LncRNA的研究进展[J].中国医药导报，2018，15（19）：42-45.

[6]  Wei Y，Liu Z，Fang J. H19 functions as a competing endogenous RNA to regulate human epidermal growth factor receptor expression by sequestering let-7c in gastric cancer [J]. Mol Med Rep，2018，17（2）：2600-2606.

[7]  Li H，Yu B，Li J，et al. Overexpression of lncRNA H19 enhances carcinogenesis and metastasis of gastric cancer [J]. Oncotarget，2014，5（8）：2318-2329.

[8]  Wang ZQ，He CY，Hu L，et al. Long noncoding RNA UCA1 promotes tumour metastasis by inducing GRK2 degradation in gastric cancer [J]. Cancer Lett，2017，408：10-21.

[9]  Pan L，Liang W，Gu J，et al. Long noncoding RNA DANCR is activated by SALL4 and promotes the proliferation and invasion of gastric cancer cells [J]. Oncotarget，2018， 9（2）：1915-1930.

[10]  张国华，徐颖，邹晨，等.长链非编码RNA DGCR5在胃癌中的表达及临床意义[J].医学研究生学报，2018，（1）：33-38.

[11]  Wang S，Ni B，Zhang Z，et al. Long non-coding RNA DNM3OS promotes tumor progression and EMT in gastric cancer by associating with Snail [J]. Biochem Biophys Res Commun，2019，511（1）：57-62.

[12]  罗杨婧婷，唐圣松.长链非编码RNA MEG3对肿瘤细胞调控作用的研究进展[J].临床与病理杂志，2016，36（2）：185-189.

[13]  Peng W，Si S，Zhang Q，et al. Long non-coding RNA MEG3 functions as a competing endogenous RNA to regulate gastric cancer progression [J]. J Exp Clin Cancer Res，2015，34：79.

[14]  杨钊.长链非编码RNA CASC2抑制肿瘤发生发展的研究概况[J].实用肿瘤学杂志，2018，154（2）：89-93.

[15]  Qi P，Xu MD，Shen XH，et al. Reciprocal repression between TUSC7 and miR-23b in gastric cancer [J]. Int J Cancer，2015，137（6）：1269-1278.

[16]  李渊.长链非编码RNA GAS5，SLC25A25-AS1在结直肠癌中的作用及机理研究[D].北京：北京协和医学院肿瘤医院， 2016：107-110.

[17]  房群.LncRNA UCA1通过下调miR-27b表达增强胃癌多药耐药性的研究[D].济南：山东大学医学院，2017：42-52.

[18]  毕然，刘克辛.长链非编码RNA HOTAIR在肿瘤多药耐药中的研究进展[J].药物评价研究，2018，41（6）：968-972.

[19]  张子秋，徐天蔚，王朝霞.PVT1在肿瘤诊断、发生发展、预后和耐药中的研究进展[J].现代肿瘤医学，2018，26（7）：1138-1144.

[20]  肖煜峰.lncRNA AK095203在胃癌进展中的机制研究及氧化铈纳米颗粒治疗胃癌的研究[D].重庆：第三军医大学，2016：48-77.

[21]  Shang C，Sun L，Zhang J，et al. Silence of cancer susceptibility candidate 9 inhibits gastric cancer and reverses chemoresistance [J]. Oncotarget，2017，8（9）：15393-15398.

[22]  Liu Z，Shao Y，Tan L，et al. Clinical significance of the low expression of FER1L4 in gastric cancer patients [J]. Tumour Biol，2014，35（10）：9613-9617.

[23]  Xiao H，Zhang F，Zou Y，et al. The function and mechanism of long non-coding RNA-ATB in cancers [J]. Front Physiol，2018，9：321.

[24]  Gao S，Zhao ZY，Wu R，et al. Prognostic value of long noncoding RNAs in gastric cancer：a meta-analysis [J]. Onco Targets Ther，2018，11：4877-4891.

[25]  邹磊，颉晚林，张鑫，等. LncRNA在胃癌早期诊断中的研究进展[J].国际检验医学杂志，2019，40（1）：102-107.

[26]  曾明曦，朱林林，康长明.胃癌组织中LncRNA RP11-513G11.1的表达及其临床意义[J].肿瘤，2017，37（2）：171-176，194.

（收稿日期：2019-04-03  本文編辑：李亚聪）