早期局部神经阻滞防治带状疱疹神经痛疗效的系统评价

郭 杨，欧册华

带状疱疹后遗神经痛（PHN）是一种顽固性的疼痛，其发生率为5%～50%，超过30%患者疼痛持续时间超过1年；严重程度从轻微到痛苦；顽固性慢性疼痛可导致抑郁、疲劳和睡眠障碍；长期剧烈疼痛导致的社会经济后果包括社会活动、日常活动和生活质量下降[1-2]。目前已提出了多种防治PHN的策略，包括皮质类固醇、抗抑郁剂、抗惊厥剂、抗病毒剂、疫苗接种等[3]，但这些策略的有效性仍不确切。局部神经阻滞治疗已成熟用于神经性疼痛治疗，因此，本研究旨在使用循证医学的方法，对相关文献进行荟萃分析，探讨局部神经阻滞防治PHN的有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PUBMED、EMBASE、COCHRANE、中国知网、万方数据库，检索时限均为从创刊起至2018年8月。搜索词：英文：herpes zoster(HZ),postherpetic neuralgia(PHN),nerve block；中文：带状疱疹，带状疱疹后遗神经痛，神经阻滞。

1.2 标准 （1）纳入标准：①符合HZ的诊断标准；②发病时间≤7 d；③随机对照试验，无论是否实施盲法和分配隐藏方案。（2）排除标准：①非临床试验；②两组基础治疗方式不一致。

1.3 干预措施 对照组主要行药物治疗；而试验组在此基础上行局部神经阻滞治疗，包括皮内/皮下、肋间、椎旁、硬膜外神经阻滞等。

1.4 文献的筛选、数据提取及文献质量评估 由两名研究者对文献的标题和摘要进行筛选，当遇到意见不一时，首先进行讨论，然后请第三方协助解决。对于未通过标题和摘要筛选的文献，注明排除的原因；对于通过筛选的文献，使用统一的数据提取文献数据，内容包括：（1）基本资料：作者、发表年代、纳入病例数、年龄、性别、病程、疼痛视觉模拟评分法(VAS)基线值、纳入或者排除标准、干预措施；（2）结局指标：VAS评分、曲马多等镇痛药物的用量、PHN发生率、不良反应以及各指标的随访时间；（3）开展随机对照试验的地点；（4）偏倚风险的评估，根据随机序列生成、分配隐藏、性能偏差、检测偏差、归因偏差、报告偏差7个方面，判断纳入研究的偏差风险程度，分为低、不清楚和高偏差风险。

1.5 统计学方法 应用Review Manager 5.3软件分析，基于异质性的程度选择固定或随机效应模型，研究的异质性由I2和P值确定。若P＞0.10，I2≤50%，选择固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析。连续变量采用平均差（MD）和95%可信区间(CI)表示；二分类变量采用相对危险度(OR)及其95%CI表示。

2 结果

2.1 检索结果 检索Pubmed、Embase.com、Cochrane Library数据库共检索出444篇文献，检索CNKI、万方数据库共检索出1112篇文献，共1556篇文献；去掉重复文献后剩余1296篇文献；经过阅读文献标题和摘要筛选后，剩余76篇文献；其中，44篇文献发病时间＞7 d，9篇文献试验组未在对照组基础上进行治疗，6篇文献属于非RCT研究，5篇文献未找到全文或非中英文文献，4篇文献类固醇激素给药方式不正确，最终8篇文献纳入Meta分析[5-12]，4篇中文，4篇英文。共纳入692例患者，其中对照组355例，试验组357例，发病时间均为7 d以内，随访时间≥4 w。表1为纳入研究的基本特征。

表1 纳入研究基本特征

2.2 纳入研究的质量评价结果 在纳入的8篇文献中，选择性偏倚方面，4项研究（50%）为“低偏倚风险”，4项研究（50%）为“高偏倚风险”，分配隐藏所有研究（100%）为“偏倚风险不清楚”；实施偏倚方面，2项研究（25%）为“低偏倚风险”，5项研究（62.5%）为“偏倚风险不清楚”，1 项研究（12.5%）为“高偏倚风险”；在测量偏倚方面，3项研究（37.5%）为“低偏倚风险”，5项研究（62.5%）为“偏倚风险不清楚”；在随访偏倚方面，7项研究（87.5%）为“低偏倚风险”，1 项研究（12.5%）为“高偏倚风险”；在报告偏倚方面，8项研究（100%）为“低偏倚风险”；在其他偏倚方面，8项研究（100%）为“偏倚风险不清楚”。见图2。

图2 文献质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAS评分分析结果 有5篇文献报告了治疗后第4 w的VAS评分结果。异质性检验，P＜0.01，I2=94%，异质性明显，随机效应模型下[MD=-1.64,CI(-2.87～-0.40),P=0.009]。 Meta分析结果显示，与对照组相比，第4 w试验组的镇痛效果更优(P＜0.05)。基于张斌等[10]的研究中设有一个对照组、多个干预组的特殊情况，进行亚组分析，异质性检验P=0.16，I2=43%，异质性较前显著减小，固定效应模型下[MD=-0.85,CI(-1.11～-0.59),P＜0.01]。

2.3.2 曲马多用量分析结果 有2篇文献报告了治疗后第1 w曲马多24 h用量，异质性检验P=0.22，I2=35%，固定效应模型下[MD=-51.77,CI(-70.63～-32.90),P＜0.01]，说明第1 w试验组使用曲马多剂量少。有2篇文献报告了治疗后第4 w曲马多24 h用量，异质性检验P=0.55，I2=0%，固定效应模型下[MD=-33.46,CI(-51.23～-15.70),P＜ 0.01]，说 明 第4 w试验组使用曲马多剂量较少。

2.3.3 PHN发生率分析结果 有7篇文献报告了治疗后第12 w PHN的发生率，异质性检验P=0.08，I2=47%，随机效应模型下[OR=0.39,CI(0.23～0.66),P＜0.01]，说明第12 w试验组PHN的发生率降低。有4篇文献报告了治疗后第24 w PHN的发生率，异质性检验P=0.85，I2=0%，固定效应模型下[OR=0.24,CI(0.12～0.46),P＜ 0.01]，说明第 24 w 试验组PHN的发生率降低。

2.3.4 不良反应结果 局部神经阻滞组报道，治疗后出现头晕、恶心、呕吐、阻滞区域麻木等不良反应，经对症处理后，不良反应减轻或消失，均未报告严重不良反应。

3 讨论

带状疱疹神经痛的皮疹通常可以在2～4 w内愈合，然而这些人中部分会发作持续数月甚至数年的神经性疼痛[13]。目前，PHN的治疗效果往往不尽如人意，所以，应该重在预防。治疗带状疱疹性神经痛的方法，在药物方面主要包括抗病毒药、止痛药、类固醇激素等的使用。抗病毒药可以减轻疱疹的持续时间和疼痛严重程度，但有高质量的证据表明，阿昔洛韦不会显著降低PHN的发生率[14]；亦有中等质量的证据表明，在带状疱疹早期口服、肌注、静脉注射类固醇激素，对预防PHN无效[15]。目前，局部神经阻滞治疗已成熟的用于各种疼痛及相关性疾病的治疗，其使用的药物可以高效地作用于局部神经，局麻药可以快速消除急性疼痛，避免重复的疼痛刺激导致中枢神经致敏；而皮质类固醇激素可以发挥其强大的抗炎作用，减轻神经损伤[5]。这也是本研究选择纳入带状疱疹发病时间在7 d以内的原因。

本研究纳入了8个RCT，其中张斌等[10]的研究中，有1个共同的对照组和2个不同干预组的情况，可能导致出现偏倚。针对这种情况，本研究采用了手册推荐的公式，通过合并干预组，使多个干预组合并变为两两对比试验。并且在亚组分析时，切割共同的对照组。将该研究纳入Meta分析时，VAS评分在第4 w出现极大的异质性，且进行亚组分析时，异质性仍然很大。考虑到上述方式仍然可能带来偏倚，即去除该研究进行亚组分析，发现异质性检验P=0.16，I2=43%，异质性较前显著减小。上述的亚组分析属于事后分析。

本研究纳入的结局指标有，第4 w VAS评分，第1、4 w曲马多用量，以及第12、24 w的PHN发生率，Meta分析结果显示，局部神经阻滞治疗在早期可以减轻患者疼痛，预防PHN的发生。且第4 w VAS评分和第4 w曲马多用量的Meta分析结果有相同的趋势，且未发生严重不良反应，更是证明了该治疗方式的优越性。

本研究的局限性在于：（1）受限于语言问题，只纳入了中文、英文文献；（2）纳入的有些研究并没有详细说明怎样实现随机分组及盲法，导致偏倚风险增大；（3）对预防远期PHN的发病率的情况没有报道。