基于“脾为之卫”理论探讨骨质疏松症与肠道免疫相关性

李盛华 刘一飞 谢兴文 周明旺 邓昶 胡星荣 陈彦同

摘要：骨质疏松症是一种多病因所致渐进性代谢疾病。中医学认为，骨质疏松症主因本气亏虚，邪气内生，致病理产物积聚，属本虚标实证。本文基于“脾为之卫”理论分析骨质疏松症病因病机，阐述肠黏膜免疫与骨质疏松症的相关性，从而在脾主卫外理论的指导下为更好运用中医药治疗骨质疏松症提供理论依据，发挥中医药在临床治疗中的优势。

关键词：脾为之卫;肠道免疫;骨质疏松症

中图分类号：R274.915.5    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）10-0007-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.003      开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Abstract： Osteoporosis is a progressive metabolic disease caused by multiple etiologies. TCM believes that the main cause of this disease is the deficiency of qi， the endogenous pathogens， and the accumulation of pathological products， belonging to syndrome of asthenia in origin and asthenia in superficiality. In this article， the etiology and pathogenesis of osteoporosis was analyzed based on the theory of “the spleen for defend”， and the correlation between intestinal mucosal immunity and osteoporosis was described， with the purpose to provide a theoretical basis for better application of TCM treatment for osteoporosis under the guidance of “the spleen for defend” and give full play to the advantages of TCM in clinical treatment.

Keywords： the spleen for defend; intestinal immunity; osteoporosis

骨質疏松症指骨组织成分异常丢失，结构破坏及生物力学性能的损伤，其发生是一个渐进过程，发病率随年龄的增加呈正相关，常见于围绝经期妇女及老年男性。近年来，世界人口老龄化进程逐渐加快，骨质疏松症作为一个严重的公共健康问题，其带来的不良事件，使广大医疗科研工作者不得不提高警惕。相关研究表明，脾虚与肠道免疫系统的改变有极大相关性[1]。虽然研究显示健脾方药可通过调节肠道菌群促进骨质疏松症的治疗，然其具体的分子生物学机制尚待明确[2-4]。为此，笔者通过梳理“脾为之卫”的内涵及其临床应用，着重剖析肠道黏膜免疫与骨质疏松症的关系，为骨质疏松症辨治提供思路和方法。

1  脾为之卫

1.1  理论渊源

脾者后天之本、气血生化之源，其运化水谷精微充养卫气，行使卫外防御功能，即“脾为之卫”理论。该理论最早可追溯至《灵枢·五癃津液别》“五脏六腑，心为之主……脾为之卫，肾为之主外”的论述，《灵枢·师传》亦见“脾者主为卫”记载。其涵义又有狭义广义之别，狭义是指脾本脏对致病因素的主导防御作用，广义则是在脾本脏主导防御功能的基础上协同他脏发挥祛邪抑病、维持内环境稳态的功能[5]。

1.2  机制

《瘟疫论》有云：“本气充实，邪不能入，本气亏虚，呼吸之间，外邪因而乘之。”在疾病的发生发展和预后转归过程中，正气起核心作用，而卫气则是正气防御功能的执行者。《素问·痹论篇》载“卫气者，水谷之悍气……逆其气则病”，《医旨绪余》有“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也”，认为卫气具有固护人体肌表，抵御外邪入侵的功能，乃正气之根，防病之本。又《难经》云：“安谷者昌，绝谷者亡，水去则营散，谷消则卫亡。”认为卫气由水谷精微中精悍滑利部分化生，而脾乃后天之本、气血生化之源，故卫气有赖于脾的充养。脾气健运，卫气抵御病邪的功能才能正常发挥，故《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》有“四季脾旺不受邪”、《灵枢·本藏》“脾坚则脏安难伤”、《脾胃论》“百病皆由脾胃衰而生也”，均强调脾功能正常是机体自稳且具备防御功能的关键因素。《灵枢·卫气行》云：“其始入于阴，常从足少阴注于肾，肾注于心，心注于肺，肺注于肝，肝注于脾，脾复注于肾，为一周。”认为脾在卫气循行环节中居关键部位，脾病则卫气循行受阻，邪贼有机可乘。因此，“脾为之卫”功能的发挥是以脾主运化为基础，既实本脏，又养他脏，故可见脾坚则卫实，脾虚则卫不固。

1.3  与肠道免疫关系

在中医学理论中，卫气循行于肌表、黏膜，就消化道而言，其通于外界，卫气亦循行于此[6]。有学者认为，肠道黏膜既有消化食物的功能，也能发挥免疫功能而预防疾病，与中医学“脾为之卫”职能有极大的相似性[7]。肠道黏膜免疫系统包括固有免疫与适应性免疫，涉及多种组织屏障、免疫细胞及免疫分子，主要作用是维护肠道微生物稳态及抵御病原体的入侵。肠道菌群是肠道黏膜免疫系统发育和维持肠道稳态的重要物质，可通过影响肠黏膜中B细胞、T细胞、树突状细胞的增殖和分化，调控肠黏膜免疫系统的发育及功能[8-10]。长期以来，肠黏膜免疫系统与肠道菌群共同进化、相互影响，在对抗病原体入侵方面发挥协同作用，共同抵御病原体侵袭[10]。

研究表明，“脾为之卫”失调的根本在脾虚运化失职，而脾虚证的本质内容表现为免疫系统的变化，脾虚证涉及固有免疫、细胞免疫、体液免疫及肠道黏膜免疫等，而肠道菌群与脾虚关系最为密切[1]。脾胃功能与肠道菌群生理功能相通，病理相似[11]。唐华羽等[12]在探讨四君子汤总多糖对小鼠肠道菌群及免疫功能影响的研究中发现，健脾名方四君子汤能有效纠正脾虚小鼠的肠道菌群失调，恢复免疫功能，且有剂量依赖性。上述研究说明，肠道菌群与脾的状态息息相关，而肠道菌群更是肠道黏膜免疫的重要组成。由此可见，肠道黏膜免疫与“脾为之卫”的功能有异曲同工之妙。

2  骨质疏松症

2.1  中医学的认识

根据临床症状特点，骨质疏松症可归属中医学“骨痿”“骨枯”等范畴。《素问·痿论篇》有“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚……发为骨痿”，认为肾者先天之本也，主骨生髓，肾虚则髓减，髓减致骨不坚。又脾为后天之本，气血生化之源，脾虚则先天无以资，筋肉不能荣，骨肉不相亲而发为骨痿，故《脾胃论》有“大抵脾胃虚弱……脾胃则下流乘肾……则骨乏无力，是为骨痿”。而肝肾同源，精血同源，肝虚易累肾而发骨痿。而血瘀为促进因素，瘀血阻滞，气机失调，经脉不畅，发为血瘀，不荣则枯。

总之，骨质疏松症病因病机以脾肾为基点，肝虚及血瘀为补充。近年来随着多方研究的深入，脾与骨质疏松症相关性倍受关注[13]，更有学者提出脾虚为骨质疏松症关键病机的观点[14]，这无疑是对骨质疏松症病因病机认识的极大丰富。

2.2  骨质疏松症与肠道免疫的相关性

现代医学认为，骨质疏松症的发生是破骨细胞和成骨细胞比例失衡，溶骨过程占优势，骨基质形成减少，骨代谢处于负平衡而出现骨强度下降，承载力受限的状态，是一种多因素、多器官、多靶点综合的复合性疾病，其机制尚未明确。近年来有数据显示，肠道菌群可通过影响宿主免疫系统而增加代谢性疾病包括骨质疏松症的发病风险[15-17]。Sj?gren等[18]在观察普通饲养小鼠与无菌小鼠骨量的研究中发现，肠道菌群是小鼠骨量的主要调节者，模型中菌群缺乏（无菌）小鼠胫骨骨量明显高于普通小鼠，而普通小鼠CD4+ T细胞、肿瘤坏死因子-α和破骨细胞前体细胞（CD4/GR1）的水平均高于无菌小鼠，提示无菌小鼠的骨量增加与破骨细胞数量减少有关。然而，后期对无菌小鼠进行微生物移植后，其骨髓CD4+ T细胞及破骨细胞前体增加，骨量下降，说明肠道菌群对骨代谢起关键作用。

另外，有学者通过研究发现，绝经后骨质疏松症中骨吸收是雌激素水平、肠道菌群和宿主免疫系统相互作用的结果，当雌激素不足时，细菌穿过受损的肠道黏膜屏障，引起慢性炎症反应，加快骨吸收。而益生菌可通过恢复肠道微生物多样性，增强肠道黏膜屏障，调节宿主异常免疫反应，促进肠道钙的吸收和潜在雌激素样代谢物的产生，从而防止骨吸收[19]。由以上論述可知，肠道菌群可通过影响肠道免疫系统导致骨代谢异常进而诱发骨质疏松症。

3  骨质疏松症与“脾为之卫”的相关性

临床上，消化系统疾病常伴有肠道菌群失调，而肠道菌群失调则与骨质疏松症发生发展关系密切[20]。中医学消化系统疾病常归于脾病，多因脾虚运化失职而出现一系列病症，脾虚又与肠道菌群关系密切。炎症性肠病是肠黏膜免疫系统过度亢进引起的一种慢性复发性肠道炎症疾病。研究表明，肠道菌群及肠道免疫在炎症性肠病的发病机制中起关键作用，炎症性肠病患者肠道菌群异常可通过影响肠道黏膜对微量元素的吸收而导致骨量减少和骨质疏松[21-22]。中医学认为，炎症性肠病发病主因脾虚失卫，邪留肠间，属本虚标实证，法当健脾益气，临床可获得满意疗效[23]。由此可知，脾虚患者的本质即肠道菌群失调，而菌群失调多影响肠道黏膜免疫功能而致骨质疏松症，这与“脾为之卫”内涵极为相似。另一方面，当代临床对骨质疏松症的诊治更加重视脾的功能，认为肾虚虽为骨质疏松症主要病机，补肾固然重要，但同时须重视补益脾胃，治疗应以肾为根本，以脾胃为基础[24]。周龙云等[14]临床观察发现，从脾胃论治骨质疏松症常取得良好的效果，并提出骨质疏松症虽有肾虚之机，然其源在脾，脾不升清，四肢不用，脾不藏营，骨不淖泽，则形骸俱痿。这更充分说明骨质疏松症发病机制与“脾为之卫”的相关性。

4  展望

目前，现代医学对骨质疏松症治疗尚处于平台期，而长期服用骨吸收抑制剂带来的严重并发症使骨质疏松症的治疗处于困境。由于肠道黏膜免疫与多种消化系统所致的代谢性疾病关系密切（其中与骨质疏松症关系最为突出），为骨质疏松症的防治提供了新视角、新方法。而上述相关研究表明中医药在骨质疏松症防治中突显优势，基于“脾为之卫”理论，单味中药及复合制剂可通过神经内分泌免疫网络调控系统，联系调节各器官、系统的功能，平衡肠道菌群，使肠道黏膜免疫系统维持稳定，进而影响成骨细胞、破骨细胞活性，促进骨形成，抑制骨吸收，最终达到防治骨质疏松症的目的。

目前，骨质疏松症中医分型尚缺乏统一认知，且疗效缺乏大样本临床试验论证。近年来，随着国家倡导“治未病”理念不断深入，骨质疏松症诊断和预防取得一定进展，且以中医药防治优势更为突出，尤其中医体质学说的提出，使骨质疏松症的中医药防治进入了一个新阶段。今后在临床实践和研究中，应最大限度挖掘中医药理论，发挥中医药效能，运用现代分子生物学的成果，将“脾为之卫”理论与骨质疏松症的发病机制结合论证，为骨质疏松症的治疗奠定科学理论基础，进而更好地指导防治工作。

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（收稿日期：2018-04-12）

（修回日期：2019-02-22;编辑：梅智胜）