脑卒中预防与药物研发应用

王陇德

（中华预防医学会，国家卫生健康委员会， 北京 100044）

脑卒中长期位居我国居民的疾病死因首位，其发病率高、致残率高、致死率高、复发率高、救治费用高。我国近一半贫困是因病致贫和返贫，其中脑卒中占疾病首位[1]。

当前我国人口老龄化加剧，高血压等我国人群常见疾病的高危因素控制力度不足，医疗资源分布不均衡。目前我国卒中患者约1 200万[1]，居世界第一。同时，我国卒中患者年轻化趋势明显，近一半的患者为中年人，形势严峻；伤残人数和疾病负担的持续加快上升，社会压力巨大。

“预防为主”是我国卫生工作的国策方针。防治工作关口前移，重心下沉，加快普及已有、可及、适宜的卒中防治技术，加强成功经验推广，势在必行。2018年80位院士提出“减少百万新发残疾工程”[2]，得到了党中央、国务院高度重视。习近平总书记、孙春兰副总理做出了重要批示。国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会已经具体组织开展2019年的脑卒中防治行动，加快完善区域防治网络建设，与有关部门、各级政府一道，深入做好防病宣传，对高血压、脑卒中等疾病加深认识，改进治疗，通过干预降低部分高危人群的发病风险，更有效地减少发病及残疾人群。这一行动将作为今后一个时期全国卒中防治的重要抓手，旨在减少脑卒中发病及发病后的致残概率和严重程度，降低因病造成的社会风险与家庭负担，增进人民健康福祉。

另一方面，顺应世界医药发展大趋势，贯彻预防为主的思想，以我国重大疾病防治和公共健康保障的需要为导向，深化脑卒中的病因学防治机制的理论研究，实现现代医药理论指导下，系统研发与规范应用更加有效的防治药物，为今后扭转我国心脑血管病整体发病率的上升趋势，控制脑卒中导致的新发残疾和贫困，奠定医药工作雄厚基础，同时也能为世界提供借鉴，做出中国贡献。这无疑是功在当代，利在千秋的一件大事。

1 脑卒中：现状与危险因素及我国人群的特点

脑卒中（急性脑血管疾病）是脑部血管源性损伤所致脑部疾病急性发作的总称，是因血管堵塞或破裂导致脑组织缺血缺氧，进而造成神经元损伤或死亡的一系列疾病，包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中和蛛网膜下腔出血等。据世界卫生组织（WHO）的数据，脑卒中是世界第二大死因，每年导致近600万人死亡[3]。中国脑卒中年发病率约为3 451/1 000 000，2017年约196万人死于脑卒中，存活人群大部分患有不同程度的残疾[1]。中国脑卒中以缺血性脑卒中为主，约占70%，出血性脑卒中约占24%，蛛网膜下腔出血约占4%，其他类型约占2%[4]。《中国心血管病报告2018》的数据显示，2016年脑卒中出院总人次数超780万，住院总费用850多亿，造成巨大医疗负担[5]。

世界银行预测，未来20年，中国慢性病负担约一半在65岁以下人群，40岁以上人群中慢性病患者人数将增长2 ～ 3倍；到2030年，中国卒中患者人群将达到3 177万，形势严峻[6]。2012年我国慢性病调查显示，排名第一的心脑血管病占慢性病死亡人数的49.6%，与癌症、慢性呼吸系统疾病一起占到了总死亡人数的79.4%，且其死亡数字仍在快速上升[7]。

《中国脑血管病防治指南2007》《中国脑血管病一级预防指南2015》《中国脑卒中防治报告2018》指出，脑卒中的危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、心脏病、高同型半胱氨酸（Hcy）血症、颈动脉狭窄、吸烟、酒精摄入、不健康饮食、腹型肥胖、体力活动不足和心理因素等，这些危险因素可以归因于中国高达94.3%的全部脑卒中，分别归因于95.2%的缺血性脑卒中和90.7%的出血性脑卒中[1,8-9]。高血压与其他主要危险因素共有，可显著增加脑卒中发生风险，例如高血压与高Hcy血症共病时，脑卒中发生风险可增加28倍[10]，是我国脑卒中高危人群突出的临床和公共卫生问题[11]。本专题介绍了对这一问题更深入的认识。

表1汇总了药物可干预的脑卒中部分危险因素、预测患者人数和文献报道的相关风险。需要强调的是，当代全球慢病防治的重要趋势是不断认识慢病相关的和人群相关的常见的高危因素，重点开展以高危风险控制为介导的重要靶器官保护，这是提高人群脑卒中及相关高危因素疾病防治效力和社会效益的终极目标，进而缓解资源有限的压力。脑卒中一级预防，无疑是降低脑卒中发病率和新发残疾的根本措施，在我国尤其关键。

近年我国科学家在脑卒中病因学相关的高危因素的探索和认识上取得了一些重要突破，为深化指导建立适合我国人群的脑卒中一级防治的诊断技术进步和治疗药物开发，提供了系列循证基础；在医学、药学、营养学、基础医学、分子生物医学、预防医学、药物基因组学、统计流行病方法学等广泛领域，形成以脑卒中的病因学防治机制相关的交叉学科和大学科群，为我国和世界脑卒中的早期防治策略研究以及更准确地应用、提高防治效力，系统提供了科学技术支持及成功借鉴，开启了医药研究相互促进纵深发展的可喜局面。

表1 中国脑卒中的主要危险因素、人数和相关风险[1, 8-16]Table 1 Major risk factors, patient numbers and relative risks of stroke in China

高血压是脑卒中的主要危险因素。2016年Lancet发布数据，中国脑卒中所致的伤残调整寿命年（disability adjusted life year，DALY）72.9%归因于高血压[17]。图1为中国脑卒中DALY归因的因素百分比[17]，除了使用药物控制部分危险因素外，预防脑卒中还应避免生活环境中已知的有害因素和不良生活习惯，培养健康生活方式。

图1 中国脑卒中伤残调整寿命年归因（部分高危因素）Figure 1 Risk factors for disability adjusted life year (DALY) of stroke in China (some high risk factors)

2 脑卒中预防：相关药物与效果、在我国防治工作中的应用

脑卒中相关药物或控制卒中的危险因素，或预防性防止血栓形成，均不同程度地发挥了对脑卒中的预防作用。

2.1 降压、降脂、降糖：传统“三高”治疗药物

根据《中国高血压合理用药指南2018》，临床常用降血压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂和肾上腺素β受体阻滞剂，它们通过降血压发挥预防脑卒中的作用。荟萃分析显示，降压药物每降低收缩压10 mmHg，则脑卒中风险降低26%；用于一级预防时降低脑卒中风险26%，用于二级预防时降低脑卒中风险25%[18-19]。长期降压还将降低心脑血管终点事件和总死亡率[20]。中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）提示，高血压患者共有的高危因素未有效控制，不利于近期、中期和长期的降压达标[21]。

高胆固醇血症增加脑卒中风险。降脂药物每降低低密度脂蛋白（LDL-C）1 μmmol · L-1可使脑卒中风险降低21%[22]。IMPROVE-IT研究显示，他汀类联合胆固醇吸收抑制剂，可降低脑卒中风险14%[23]。阻止低密度脂蛋白受体（LDLR）转运并降解而降低LDL-C，可降低脑卒中风险25%[24]。

糖尿病增加脑卒中风险。但降血糖药物中有的有降低2型糖尿病患者的脑卒中风险作用[25-26]；也有的只降低心血管风险作用，未降低卒中风险，有的则两者降低风险作用均无[27-30]。治疗2型糖尿病的心血管结局试验（SUSTAIN-6）显示，同一降糖药物作为1周1次注射剂可降低心血管复合终点（心血管致死、非致命性心梗或非致命性脑卒中）风险26%、非致命性脑卒中风险39%，但口服制剂却未见此效[25,30]。

2.2 抗凝药物

抗凝药物通过拮抗维生素K而减少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥抗凝血作用；随机试验荟萃分析显示，治疗房颤患者，降低脑卒中相对风险64%[31]。新型口服抗凝血药中直接抑制凝血酶（Ⅱa）、直接抑制Ⅹa因子，降低房颤患者的脑卒中风险和安全性可达到一致的预防效果[9,32]。

2.3 治疗高同型半胱氨酸血症药物

高Hcy血症是我国常见的脑卒中高危因素。Hcy为一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸（主要来源于食物中的蛋白质）代谢过程的中间产物。叶酸进入体内后代谢生成5-甲基四氢叶酸，通过传递甲基使Hcy再甲基化为蛋氨酸，形成一碳循环，从而降低血浆Hcy浓度。Lancet荟萃分析显示，治疗中补充叶酸的患者中，降低Hcy达 20%以上时，脑卒中风险降低18%[33]。CSPPT研究结果证明，高血压合并血浆 Hcy 升高（＞ 10 μmol · L-1）人群同时降压降Hcy的复方用药方案，比单纯降压治疗显著降低脑卒中风险23%[34]。荟萃分析进一步确认，对同类患者，与单纯降压治疗相比，采用固定剂量复方制剂或联合治疗，可使心脑血管事件绝对风险显著下降12.9%[35]。

3 脑卒中预防：新药研发的挑战与思路

创新必然面临挑战。一些控制卒中危险因素较好的药物，例如某些降脂药可升高HDL-C，但并无预防脑卒中的效果。某些类药物可降低三酰甘油，亦未证实其有利于预防卒中。此外，抗血小板或抗凝治疗在临床应用时，往往还需要平衡风险（出血副作用）与获益，掌控难度加大[36]。

脑卒中发病机制复杂、多因素参与，因此单独控制某一危险因素所带来的获益往往并不充分。WHO提出对此类疾病的治疗，需要实现从“单独治疗危险因素”到“全面控制心血管疾病危险因素”的转变。针对多种危险因素的联合控制不失为一个研发方向。实际上，有些药物之所以能够降低糖尿病患者的脑卒中风险，不仅因为其具有降糖作用，同时也证实有明显降脂、减轻体质量的药理作用，这从另一个角度诠释了干预多种危险因素的优势[37]。

由于种族、饮食习惯等原因，我国脑卒中的危险因素与欧美国家的不完全一样。西方高血压合并高脂血症的患者比较多，冠心病多发，于是美国开发了用来联合降压和降脂多效复方，达到预防冠心病或心血管事件的目的[38]；我国高血压患者合并高Hcy血症的情况更多见，因此开发用于联合降压和降Hcy的多效固定复方，有助于达到预防脑卒中、降低其他血管事件风险的目的。中外双方均是针对国情和疾病谱，可谓异曲同工，共同推动控制心血管多种危险因素的复方药物治疗模式。此外，复方能简化治疗方案，降低总费用，用于慢病防治更显优势[39]。

医药发展互为动力，在我国脑卒中一级预防领域药物研究与个体化精准应用方面取得了一定成果，顺应了当代我国和全球慢病防治的重大需求和发展趋势。生物医学时代提供了高通量高技术手段，深化了对我国脑卒中的发生、发展、转归的机制/靶系统的认识水平，建立了诊断、预测、干预评价的生物标记物，精准地指导了药物研究与个体化应用，提高了不同特征人群的脑卒中预防和临床诊治的效果和安全性。2005年美国FDA批准了第1代肿瘤靶向药物的基因检测法和药物，指导对某些易感基因过度表达的乳腺癌患者开展个体化治疗[40-41]。2011年我国原国家食品药品监督管理局批准了全球首个基因诊断指导下个体化用药产品，帮助脑卒中发生风险更高的携带某易感基因纯合突变的高血压患者，选择使用个体化治疗，可提高依从性且更有效地降低脑卒中风险（下降首发风险58%，高于一般高血压患者平均水平21%）[34,39,42]。另外，用于预防脑卒中的抗凝药物可能存在疗效确切但治疗剂量窗较窄、过量副作用严重的平衡问题，需要个体化医学和精准医学研究成果指导优化剂量，根据患者个体化需求实现安全有效的合理防治[43-44]。

4 展望

随着生物医药技术不断发展和大数据时代的到来，药物研发领域也将迎来新的机会。我们应密切把握国际药物研发新趋势，同时要具有创新思维，以满足服务对象的预防和临床需求为导向，探索一条符合国情的发展道路。在脑卒中预防领域，除了关注新药开发，还应关注上述预防性药物的临床推广应用。本期介绍的我国伴有房颤的缺血性脑卒中患者有效的口服抗凝药，需要个体化安全用药培训来改变目前使用率仅16.2%[45]的现状；我国易发生卒中的高血压合并高Hcy血症患者人群庞大，按照专家共识和合理用药指南，使用国产1.5类复方创新药，提高慢性病防治长期管理的依从性和满足协同干预的需要，是药物创新的趋势之一[46-48]，已在荣成等示范区初显防治成效[48-50]；要使全国脑卒中发病出现拐点，遏制百万新发卒中带来的残疾和贫困，还有待更多这样行之有效的措施应用、普及推广和持续医药创新。

我国药监部门曾在深化药品审评审批改革、进一步鼓励药物创新的意见中指出，国家鼓励以临床价值为导向的药物创新，既关注物质基础的新颖性和原创性，更应重视临床价值的评判。目前医药研发全球化趋势越来越明显，包括心血管病在内的慢性复杂疾病的药物治疗策略，正由单一机制、单一靶点向多机制、多靶点协同治疗转移，慢病长期综合防治的复方药物不失为一种策略。如何占得先机，需要科研人员大胆探索，需要临床和预防工作者勇于实践。