治疗前高中性粒细胞与淋巴细胞比值与鼻型NK/T淋巴瘤不良预后相关研究

张 莉，宋晓玉，余思思，罗怀超

(四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 a.检验科，b.肿瘤内科，四川 成都 610041)

鼻型NK/T淋巴瘤(Nasal-type，extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL)属于结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的一种少见特殊类型[1]。目前ENKTL预后模型主要包括国际预后指标(IPI)，NK/T细胞淋巴瘤预后指标(PINK)等[2～4]。中性粒细胞绝对数与淋巴细胞绝对数比值(NLR)被证实可用于多种肿瘤的预后判断，是一个易于推广的预后指标[5]。但在国内外文献尚未报道NLR与鼻型NK/T淋巴瘤的预后关系。本研究旨在分析治疗前NLR在ENKTL患者预后判断中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料2008年1月至2016年11月我院初治的ENKTL患者191例。纳入标准：①病理学和免疫组化证实诊断为ENKTL，根据世界卫生组织2008分类[6]；②足够的临床和随访资料；③无急性感染或慢性活动性炎症疾病；④接受至少一次放疗。排除标准：①非首次治疗患者；②初始治疗前或同时合并其他恶性肿瘤；③临床病理数据缺失。男134例(70.2%)，女57例(29.8%)，年龄15～86岁，平均年龄44岁，>60岁32例(16.8%)，年龄及其他临床参数均按美国国家综合癌症网络(NCCN)非霍奇金淋巴瘤的2015年第二版指南进行分组。患者均应用计算机断层扫描(CT)或核磁共振或PET / CT扫描鼻咽，颈部，胸部腹部，评估疾病状态。NLR指标在诊断所有受试者生存与死亡阈值确定为5.5，曲线下面积AUC为0.55(95%CI：0.46～0.65)，敏感性为26%，特异性为91.2%。按照阈值，将患者分为高NLR组和低NLR组。两组基线资料见表1。

表1 191例患者基线资料

1.2 治疗方法单纯放疗40例，先化疗后放疗55例，同期放化疗22例，同期放化疗后再化疗的14例，化疗与放疗夹心方案45例，放疗后放疗15例。化疗方案：环磷酰胺+长春新碱+表阿霉素+泼尼松(CHOP)，依托泊苷+ CHOP(EPOCH)，博来霉素+CHOP (BACOP)，门冬酰胺酶+长春新碱+地塞米松(LVP)，门冬酰胺酶+ 顺铂+依托泊苷+地塞米松(VDLP)，培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂(PGEMOX)。

1.3 主要仪器及试剂

1.3.1仪器及试剂 血液分析使用BC-6600 (中国，深圳，迈瑞医疗国际有限公司)，血液分析试剂使用迈瑞配套试剂。生化分析使用BS-820(中国，深圳，迈瑞医疗国际有限公司)，乳酸脱氢酶(LDH)使用乳酸脱氢酶检测试剂盒(中国，宁波，美康生物科技股份有限公司)

1.3.2样本处理 初治住院患者于入院后第 2 日早晨空腹抽取静脉血2管，各4 ml，其中1管为未加任何抗凝或促凝剂的普通红头管，用于生化检测，另一管为抗凝EDTA-K2的紫头抗凝管，待红头管充分凝固，3500 rmp/min离心5分钟，放置到BS-820进行检测。轻柔混匀全血后BC-6600进行血液分析，检测在4 h内完成。

1.4 评价标准[4]按国际恶性淋巴瘤疗效评价标准进行疗效判断，分为完全缓解(CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。IPI评分，KPI评分及PINK评分严格按文献报道方法进行评分。B症状是恶性淋巴瘤的一种不良危险因素，定义为满足如下三种症状之一：连续三天以上患者体温大于38 ℃，盗汗，不明原因的体重下降。

1.5 随访方法随访时间截至2017年11月20日。主要研究终点总生存(OS)被定义为从诊断到死亡，或失去随访或截止之间的时间，门诊记录或者随访中心电话随访，平均3个月跟踪随访一次。无进展生存期(PFS)定义为从肿瘤诊断到肿瘤进展，死亡，失去跟进或截止日期，次要研究终点为CR和PR。

1.6 统计学方法应用SPSS 20.0软件分析数据。卡方检验或Fisher 精确检验确定分类变量之间的关联；Kaplan-Meier分析OS和PFS，log-rank检验评估区别；采用Cox回归模型进行多因素分析，确定独立预后影响因素。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 低NLR组和高NLR组临床特征比较低NLR组和高NLR组性别分布比较，差异有统计学意义(P=0.036)，其他项目比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

表2 低NLR组和高NLR组临床特征比较 [n(%)]

2.2 低NLR组和高NLR组治疗方案及治疗效果比较低NLR组和高NLR组在化疗方案、治疗效果及治疗方案方面比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表3。

表3 低NLR组和高NLR组治疗方案及治疗效果比较 [n(%)]

2.3 ENKTL预后因素单因素及多因素生存分析

低NLR组PFS高于高NLR组(χ2=6.63，P=0.01)(表4，图2 a)，低NLR组1、2、3年累计生存率89.7%，83.7%和78.9%，高NLR组分别为75.0%，58.3%和50%，差异有统计学意义(χ2=5.54，P=0.019)(表4，图2b)。多因素分析显示在结外侵犯部位>2是PFS的独立预后因素，而在OS多因素分析中，所有单因素危险因素均不是独立预后因素(表5)。

表4 NK/T细胞淋巴瘤预后因素单因素分析

表5 NK/T细胞淋巴瘤预后因素多因素分析

图2 NLR对NK/T淋巴瘤的危险分层Kaplan-Meier曲线 a：PFS；b：OS

3 讨论

研究表明，NLR是各类实体瘤的良好预后指标，包括结肠癌，乳腺癌，宫颈癌，前列腺癌等[7，8]，也有研究表明NLR是多种淋巴瘤的预后指标[9]。但国内外尚无关于NLR与NK/T淋巴瘤的预后研究报道，本研究首次回顾性研究NLR在鼻型NK/T淋巴瘤的预后价值。

在本研究中，年龄>60岁和B 症状均不是OS和PFS的预后危险因素。虽然早期研究报道年龄>60岁是危险因素，但有研究得到和本研究一致的结果，因此该危险因素可能有一定的异质性[10～12]。B症状是在蒽环类化疗方案时代构建的危险因素，并可能在天门冬酰胺酶治疗时代失去其价值。同时发现Ann Arbor 分期III/IV 与OS和PFS无统计学关联，这与早期的研究报道结果不符[13]，可能与研究样本有关，本研究Ann Arbor 分期III/IV数量较小(7，3.7%)。值得注意的是，由于本研究有些缺陷，比如回顾性研究，Ann Arbor 分期I/II 和III/IV数量的平衡，一致的治疗方案(基于放疗的治疗方案)，以及NK/T淋巴瘤的疾病异质性，因此一些危险因素在文章中出现阴性结果，严格设计的前瞻性研究进一步研究很有必要。

综上所述，NLR可以作为鼻型NK/T淋巴瘤预后的评估指标，并且不需要过多亚组分析。本研究证据表明治疗前外周血NLR可以用于预测PFS和OS，但不能用于判断短期疗效，因此在NK/T淋巴瘤患者预后评估中应考虑NLR指标，并进一步研究。