利拉鲁肽对老年2型糖尿病患者糖脂代谢胰岛功能及骨密度的影响

张晨 万海霞 孙月飞

全球糖尿病患病人数逐年增加,预计2020年全球糖尿病患者将超过3亿,随着我国老龄化不断加剧,老年2型糖尿病患者逐渐增多[1].2型糖尿病患者体内高糖和高脂毒性会加重患者胰岛素抵抗,并且抑制胰岛β细胞分泌胰岛素,导致胰岛素分泌不足[2].利拉鲁肽是糖尿病治疗的新型药物,是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,能够良好控制血糖、减轻患者体重、改善胰岛功能的作用[3-5].但关于利拉鲁肽对骨密度的影响,目前暂未见相关报道.本研究观察利拉鲁肽治疗对老年2型糖尿病患者的胰岛功能、糖脂代谢及骨密度的影响,现报道如下.

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年6月于本院诊治的60例老年2型糖尿病患者.其中男30例,女30例;年龄60~78岁,平均(66.2±4.6)岁.随机分为利拉鲁肽组和二甲双胍组,每组各30例,两组患者治疗前一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性.纳入标准:(1)符合《中国2型糖尿病指南》的诊断标准[6],年龄>60岁,并且空腹血糖(FPG)>11.1mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)>9%;(2)病情平稳,无急性、慢性感染;(3)之前未应用降糖药物;(4)自愿参加此项研究,依从性良好.本研究经本院伦理委员会批准,患者签署知情同意书.排除标准:(1)合并严重的肝脏、心脑血管、造血系统、泌尿系统疾病或肿瘤患者;(2)合并其他对糖代谢有影响的疾病如垂体生长激素瘤、皮质醇增多症等患者;(3)近期服用过对血糖有影响的药物者;(4)出现糖尿病急性并发症或合并急、慢性感染者.退出标准:如研究期间患者出现急性或慢性感染、心脑血管事件、其他严重的并发症或不良反应则随时退出本项研究.

1.2 方法 两组患者按照糖尿病饮食处方进食,结合运动疗法,运动20min/次,3次/d.利拉鲁肽组采用利拉鲁肽(诺和力,丹麦诺和诺德)治疗,初始剂量为0.6mg皮下注射1次/d,后逐渐调整剂量为1.2mg 皮下注射1次/d.二甲双胍组采用二甲双胍(格华止,中美上海施贵宝制药)3~4次/d,口服0.25~0.5g/次.两组患者根据测定血糖值(美国强生血糖仪)进行调整药物剂量,血糖达标标准为空腹血糖(FBG)<7mmol/L,餐后2h血糖(2h PG)<10mmol/L.治疗时间为4周.

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗后第2周抽取患者外周静脉血,测定如下指标:(1)糖脂代谢指标:由本院检验科生化分析仪检测治疗前后患者的FBG,2h PG,糖化血红蛋白(HbA1c),总胆固醇(TC),甘油三酯(TG),高、低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C、LDL-C)水平.(2)治疗前后体重指数(BMI)的变化.(3)胰岛功能相关指标:测定空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FC-P),稳态模型该评估胰岛素分泌指数(HOMA-β)=20XFINS/(FBG-3.5),胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FINSXFBG/22.5.(4)骨密度指标:使用双能X线骨密度仪(DXA,美国GE公司)测定第l腰椎至第4腰椎骨密度(BMD).采用放免法测血清骨钙素(BGP).

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件.计量资料以(±s)表示,组间比较采用t检验,P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 两组患者治疗前后糖代谢指标和BMI的比较 见表1.

2.2 两组患者治疗前后脂代谢水平的比较 见表2.

2.3 两组患者治疗前后胰岛功能的比较 见表3.

2.4 两组患者治疗前后骨密度的比较 见表4.

表1 两组患者治疗前后糖代谢指标和BMI的比较(±s)

表1 两组患者治疗前后糖代谢指标和BMI的比较(±s)

注:与治疗前比较,*P<0.05

组别 FBG(mmol/L) 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) BMI治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后利拉鲁肽组 11.32±3.72 5.69±0.96* 18.37±5.82 7.64±1.36* 10.32±1.39 7.01±1.09* 24.9±3.9 21.5±2.3*二甲双胍组 11.02±4.38 5.82 ±0.79* 17.91±5.09 8.08±1.48* 10.41±1.12 7.17±1.07* 25.1±3.8 22.3±1.9*t值 0.332 0.752 0.947 1.259 1.571 0.945 0.120 3.071 P值 0.741 0.455 0.348 0.213 0.122 0.349 0.904 0.002

表2 两组患者治疗前后脂代谢水平的比较(±s)

表2 两组患者治疗前后脂代谢水平的比较(±s)

注:与治疗前比较,*P<0.05

组别 TG(mmol/L) TC(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后利拉鲁肽组 2.78±0.96 1.67±0.84* 5.86±1.35 4.01±0.92* 1.21±0.71 1.92±0.92* 3.72±0.92 2.17±0.77*二甲双胍组 2.68±0.92 1.80±0.82* 5.81±1.42 4.78±1.02* 1.23±0.68 1.68±0.93* 3.70±0.81 2.75±0.79*t值 0.692 2.367 0.877 2.943 1.271 2.479 0.996 3.104 P值 0.492 0.021 0.384 0.005 0.209 0.016 0.323 0.002

表3 两组患者治疗前后胰岛功能的比较(±s)

表3 两组患者治疗前后胰岛功能的比较(±s)

注:与治疗前比较,*P<0.05

组别 FINS(IU/L) FC-P(μg/L) HOMA-β HOMA-IR治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后利拉鲁肽组 12.87±4.32 23.32±1.74* 0.83±0.25 1.88±0.39* 28.71±10.81 88.32±10.34* 5.62±0.88 3.31±0.93*二甲双胍组 12.96±4.54 18.85±2.11* 0.84±0.27 1.58±0.34* 28.56±10.54 78.19±11.86* 5.60±0.72 4.22±0.96*t值 0.771 2.814 0.912 3.12 0.975 3.219 0.884 2.941 P值 0.444 0.007 0.365 0.003 0.334 0.002 0.380 0.004

表4 两组患者治疗前后骨密度的比较(±s)

表4 两组患者治疗前后骨密度的比较(±s)

注:与治疗前比较,*P<0.05

组别 BMD(g/cm2) BGP(μg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后利拉鲁肽组 1.63±0.14 2.78±1.07* 5.82±0.92 16.72±1.82*二甲双胍组 1.64±0.13 1.66±0.42 5.98±0.92 6.17±1.17 t值 0.776 0.337 0.337 10.247 P值 0.439 0.737 0.737 <0.001

2.5 不良反应 本研究中,利拉鲁肽组出现3例低血糖反应,二甲双胍组出现2例低血糖反应,均为血糖<3.9mmol/L,自行进食缓解.利拉鲁肽组出现恶心、呕吐等胃肠道反应7例,二甲双胍组出现恶心、呕吐等胃肠道反应5例,未见其他不良事件发生.两组患者低血糖反应和胃肠道反应发生率差异无统计学意义(P>0.05).

3 讨论

机体内GLP-1主要由空肠、回肠和结肠的L细胞所合成,进餐后食物刺激肠道分泌GLP-1,GLP-1能够迅速刺激胰岛β细胞合成和分泌胰岛素,同时抑制胰高血糖素和胃酸分泌、延缓胃肠蠕动及胃排空,增强外周组织对胰岛素敏感性,通过下丘脑抑制摄食中枢减少进食,具有多方面的调节血糖作用[7-10].糖尿病患者胰岛素分泌不足,且GLP-1受体下调,GLP-1作用受抑.利拉鲁肽是目前糖尿病新型GLP-1受体激动剂,上调GLP-1受体,促进GLP-1作用,促进胰岛素分泌,降低体重,有效控制糖尿病患者血糖[7].

本研究表明,老年2型糖尿病经过利那鲁肽治疗2周后,患者FBG、2h-PG、HbA1c控制良好,血糖控制利拉鲁肽组与二甲双胍无明显差异,说明利拉鲁肽降糖效果与二甲双胍相当.两组患者胰岛素治疗后TC、TG、LDL-C、FINS、FC-P、BMI和HOMA-IR明显下降,HDL-C和HOMA-β明显升高,且利拉鲁肽组对这些指标的改善幅度较二甲双胍更为显著,提示对于老年2型糖尿病患者,利拉鲁肽在血脂代谢、胰岛功能的改善作用明显优于二甲双胍,这可能跟利拉鲁肽能够减轻体重、增强胰岛素敏感性、同时促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌等作用机理有关,与其他研究结果一致.本研究显示,利拉鲁肽能够显著改善老年2型糖尿病患者骨密度水平,而二甲双胍并无此作用.有研究显示,利拉鲁肽可以促进去卵巢大鼠骨合成,防止骨丢失[8].也有临床研究显示,利拉鲁肽对体重下降的肥胖妇女能够促进骨形成,减少骨流失,原因可能是利拉鲁肽可能通过调节肠道钙磷代谢进而改善骨密度[9].目前此方面报道较少,可以进一步深入研究明确其可能机制.

本研究观察利拉鲁肽不良反应主要以胃肠道反应为主,以恶心呕吐症状出现,但随着治疗时间延长大部分患者不良反应会逐渐减弱.出现恶心呕吐考虑与利拉鲁肽能够抑制胃排空和胃肠蠕动有关.利拉鲁肽治疗过程中也会出现低血糖,使用利拉鲁肽应注意监测血糖并注意调整剂量.

综上所述,对于老年2型糖尿病患者,使用利拉鲁肽能够有效控制血糖,调节血脂代谢,减轻胰岛素抵抗,改善胰岛功能,改善骨密度,值得临床推广应用.