2型糖尿病不同血管并发症与脂溶性维生素及营养代谢指标的关系

高 芸， 吴 萍， 周宇洁

(1. 同济大学附属同济医院营养科，上海 200065； 2. 上海中医药大学食品卫生与营养学系，上海 201210)

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种代谢疾病，其特征在于由各种原因引起的慢性高血糖症。随着生活水平的提高、生活习惯的改变，DM的发病率逐年增高，各种慢性并发症逐渐增多，糖尿病血管病的发病率在DM患者中更高。其主要与脂代谢异常、高血压，胰岛素抵抗或高胰岛素血症有关，可引起大血管并发症(脑血管并发症，外周血管并发症，缺血性心脏病)和微血管并发症(糖尿病视网膜病变，糖尿病周围神经病变，糖尿病肾病[1])，是T2DM患者发病率和死亡率增加的主要原因。目前，维生素与慢性病的关系备受关注，脂溶性维生素在细胞、组织的生长过程中至关重要。越来越多的证据表明，维生素缺乏与许多慢性疾病如糖尿病、心脑血管疾病及癌症等有密切关系[2]。脂溶性维生素A、D、E(Vit
A、D、E)通过减少氧化应激、蛋白质糖基化、胰岛素抵抗及改善B细胞功能对影响DM发病起关键作用。然而，目前国内外对脂溶性Vit
A、D、E与T2DM血管并发症和相关营养代谢指标的研究很少见。血清25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]在血中含量相对较高，半衰期长达2周，目前临床上普遍接受通过测定25(OH)D来反映人体中VitD的水平，因此，本研究拟对T2DM患者的Vit
A、D、E水平与其血管并发症及相关营养代谢指标关系进行比较分析，希望为早期诊断和预防T2DM血管并发症提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2018年1月—2018年8月入住同济大学附属同济医院内分泌科200例DM患者，年龄52～90岁，平均(70.625±9.44)岁。其中男性108例，女性92例，男女比例1.17∶1。

纳入标准： T2DM诊断标准为“中国2型糖尿病防治指南(2017年版)”[3]，不包括1型糖尿病和特殊类型糖尿病。根据是否伴有血管并发症分为： 单纯糖尿病组(A组，65例)；糖尿病大血管并发症组(B组，70例)： 包括脑血管并发症、缺血性心脏病、周围血管并发症；糖尿病微血管并发症组(C组，65例)： 包括糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)、糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)、糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)。

排除标准： (1) 患有精神类疾病，不能配合调查及治疗者。(2) 急性感染，创伤或其他压力引起的临时血糖升高。(3) 近期使用激素、既往或正在服用Vit
A、D、E补充治疗的情况。

1.2 方法

1.2.1 一般情况 调查并记录患者姓名，住院号，性别，年龄，民族，籍贯，生活习惯(饮茶、饮咖啡、吸烟、饮酒)等。判断标准： 饮茶，平均每日>200mL；饮咖啡，平均每日>200mL；吸烟，每天吸烟超过10支，连续吸烟超过5年；饮酒： 平均每周酒精>20g。测量并记录患者身高、体质量、腰围、臀围，并计算患者的BMI、腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)。

1.2.2 实验室检查指标测量 采样要求： 所有患者禁食12h，清晨空腹静脉采血6mL。1 500×g离心10min，30min内分离血清。

指标测定： TP、ALB及PA、HDL、LDL均采用Beckman AU5800生化分析仪(美国Beckman Coulter公司)测定；TC、TG采用Beckman AU2700全自动生化分析仪测定。FPG采用Beckman AU5800全自动生化分析仪测定。糖化血红蛋白(HbA1c)经TOSOH HLC-723G8糖化血红蛋白分析仪(日本东曹株式会社)测定。Vit
A、D、E经维生素检测器LK3000VI(天津兰彪电子科技发展有限公司，天津)测定。Vit A测定的参考范围： 0.52～2.20μmol/L，采用电化学法检测。Vit D[25(OH)D]测定的参考范围： ≥75nmol/L，采用电化学发光法检测。VitE测定的参考范围： 10～15μg/mL，采用电化学法检测。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者一般情况比较

3组患者的年龄，性别及生活习惯(饮茶、饮咖啡、吸烟、饮酒)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组患者一般情况比较

2.2 3组患者实验室检查指标比较

3组患者的TC、TG、HDL、LDL、FPG比较，差异有统计学意义(P<0.05)。BMI、WHR、TP、ALB、PA、HbA1c、Hcy比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组患者实验室检查指标比较

*P<0.05

2.3 3组患者VitA、E、25(OH)D水平比较

3组患者的血清25(OH)D水平差异有统计学意义(P<0.05)；Vit A及Vit E水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者血清VitA、E、25(OH)D水平比较

2.4 DM患者血清VitA、E、25(OH)D水平与各实验室检查指标相关性分析

DM患者血清 25(OH)D水平与TP、ALB、HDL呈正相关(r=0.028，P<0.05；r=0.275，P<0.05；r=0.155，P<0.05)；与TC、TG、LDL、FPG呈负相关(r=-0.178，P<0.05；r=-0.179，P<0.05；r=-0.184，P<0.05；r=-0.165，P<0.05)，其余均无相关性(P>0.05)，见表4。

表4 DM患者VitA、E、25(OH)D水平与实验室检查指标相关性分析

*P<0.05

3 讨 论

DM已成为一个主要的公共卫生问题，而新的数据显示，中国成人DM的患病率已飙升至11.6%[4]。因为DM患者长期处于高血糖状态，会引起全身组织的慢性器质性损伤和功能紊乱。导致微血管壁发生重构、透明样变性，如合并脂质代谢障碍，将进一步导致血管壁上的脂质沉积[5]，形成一系列并发症，包括糖尿病大血管病、微血管病和神经病变。DM血管并发症是老年DM患者伤残和死亡的主要原因[3]。其中DN和DR等微血管病变较为多见。

Vit D是体内必需的脂溶性维生素，经肝由羟化酶逐步羟化为25(OH)D，是目前国际上公认的评价Vit D营养状况的“金指标”[6]。研究表明，Vit D 对胰岛β细胞具有保护作用，有助于维持胰岛素的正常分泌，改善糖尿病患者血糖。Vit D营养状态的判定标准： 25(OH)D<50nmol/L为Vit D缺乏[7]。本研究组前期研究发现T2DM患者存在Vit D 缺乏，且DN患者缺乏程度更严重[8]。在本研究中，单纯糖尿病患者25(OH)D水平[(35.89±14.80) nmol/L]及血管并发症患者25(OH)D水平[(29.46±14.23) nmol/L]均明显低于50nmol/L，这表明T2DM血管并发症患者中Vit D水平普遍低下，其中Vit D缺乏占84.4%。而T2DM患者中普遍存在Vit D缺乏，这在郝帅等[9]的研究中已证实。血管并发症患者Vit D缺乏的发生率明显高于单纯DM患者，这一结果表明低25(OH)D水平可能与DM血管疾病发病有关。

高血糖能够使蛋白质发生糖化，糖基化终末产物对血管内皮细胞以及功能造成严重的损害，促进血管并发症的发生。在本研究中，T2DM患者25(OH)D 水平与FPG呈负相关，提示随着25(OH)D 的降低，FPG有升高的趋势，FPG是引发T2DM患者血管并发症的关键因素，25(OH)D的高水平对T2DM有保护作用。这一结果表明T2DM患者Vit D缺乏与血糖水平有关，而Vit D是葡萄糖刺激胰岛素分泌以及维持正常糖耐量的必需物质，Vit D缺乏会削弱糖负荷后引起的胰岛素释放，可能导致长期血糖控制不佳及胰岛功能下降，并且增加了糖调节异常和T2DM的患病风险及血管病变的发生率，这在李艳等[10]和孙振杰等[11]的研究中已证实。Vit D缺乏与血糖水平有关，故T2DM患者需要补充Vit D，可以通过增加阳光的照射或服用Vit D类似物适量补充，从而维持血糖的平稳。

Vit D能够直接激活过氧化酶增殖物，并通过改善胰岛素抵抗起到调节血脂代谢作用。血脂异常的T2DM患者很常见，25(OH)D缺乏与血脂异常密切相关，但关于血脂的哪些成分相关仍然没有一致的结论。近年来，国外学者对Vit D与脂质代谢的关系进行了一系列讨论： Chaudhuri等[12]在无症状的印第安人受试者的横断面研究中报道，25(OH)D缺乏与TC，TG和LDL升高有关；傅晓敏等[13]针对T2DM老年男性患者的Vit D水平的研究发现25(OH)D与TG呈负相关，TG是影响Vit D的独立相关因素。Garcia-Bailo等[14]发现加拿大人群血清25(OH)D水平与TG、TC、LDL-C呈明显的负相关。曾瑞翔等[15]发现中老年T2DM患者血清25(OH)D水平与TC、TG、LDL-C水平呈负相关，与HDL-C水平无相关性。在本研究中，T2DM血管并发症患者TG、TC、LDL的水平高于单纯性T2DM患者，且与25(OH)D水平呈负相关。T2DM血管并发症患者中HDL的水平低于单纯性T2DM患者，并与25(OH)D 呈正相关，这与国内外研究结果一致。Vit D可增加脂肪细胞中钙离子水平，提升脂肪酸合成酶的活性，促进脂肪细胞的储脂作用，低Vit D水平会影响脂肪代谢，可能使T2DM患者血管并发症的发生增加。本研究结果提示低水平的25(OH)D与血脂异常独立相关，因此，Vit D缺乏会危害T2DM患者，使其尽早发生血管疾病。但关于Vit D补充剂对减少血脂异常的影响，仍需要进一步研究加以确认。

Vit
A、E是维持正常新陈代谢和功能所必需的脂溶性维生素，目前维生素水平对DM和慢性并发症的影响已得到认可[16]。T2DM患者常伴有Vit
A、E缺乏症，Vit A和Vit E在维持体内氧化，清除氧自由基和平衡氧化功能方面发挥着重要作用。在亚洲发展中国家和美国的低收入群体中，糖尿病的发病率逐年增加，Vit A水平不足。作为体内最强的抗氧化剂之一，Vit E可以通过清除自由基和增强抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶的活性来提高身体对胰岛素的敏感性。避免LDL氧化修饰为氧化型LDL(oxidized Low density lipoprotein, Ox-LDL)，并可防治生物膜脂质过氧化损伤；通过促进前列腺素合成、抑制血栓素生成等，改善机体血液的高凝状态，有利于控制血糖，改善大血管及微血管病变[17]。虽然有文献认为Vit
A、E对T2DM血管并发症有积极作用，然而，本研究的结果显示，Vit
A、E水平与T2DM血管并发症的进展之间没有相关性(P>0.05)，这可能是由于本研究样本数有限。

本研究具有一定的局限性： (1) 由于住院患者病情较重，因此单纯DM患者较少，分组不均。(2) 由 于调查对象是住院DM患者，因此缺乏正常对照组数据。本研究组后续将进一步增加样本量深入这方面的研究，以明确Vit
A、E是否对DM血管病变有积极作用及其具体的作用机制。

总之，本研究旨在对DM患者血管并发症与脂溶性维生素及营养代谢指标的关系的规律进行探索，以期对临床对照研究给予一定的帮助，从而进一步研究Vit
A、D、E在T2DM和T2DM血管并发症发病机制、发展和治疗中的作用。