网状黄斑病变患者视功能的改变

刁禹尧,程浩,叶素娜

(广州医科大学附属第一医院眼科，广东 广州 510000)

网状黄斑病变(Reticular Macular Disease,RMD)是一种以网状假性玻璃膜疣(Reticular Pseudodrusen,RPD)也称为视网膜下玻璃膜疣沉积物(Subretinal Drusenoid Deposit,SDD)为主要特征的新型黄斑部疾病[1]。最早在1990年Mimoun等[2]通过蓝光发现了RPD的存在，其在黄斑区呈黄色网状的改变。在频域光学相干层析成像(Spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)上表现为起始于视网膜色素上皮层(Retinal Pigment Epithelium,RPE)上方的高反射沉积物[3]。RPD在SD-OCT、红外成像(Infrared photographs，IR)和炫彩成像(Multi-Color Image，MC)上均有很高的灵敏性和特异性[4]。RPD与目前所熟知玻璃膜疣(Drusen)均被认为与RPE的大量损失和光感受器的受损有着密切的关系，但两者在发生的部位有明显的差别，玻璃膜疣发生部位在Bruch膜脉络膜之间，而RPD起始于RPE的上方[5]。

RMD被证实与多种眼底疾病的发生有密切关联，尤其与老年人的主要致盲疾病年龄相关性黄斑病变(Age-related Macular Disease,AMD)相关，并被认为是促进AMD进入晚期的重要因素[6]，近年来因此而逐渐受到关注。但目前对RMD发病机制仍处于探索阶段。RMD被认为是一种复杂的、多因素导致的疾病，遗传、环境和全身性疾病(如全身性炎症反应或心血管系统疾病)在其发生发展的过程中起着重要作用[7]。

视网膜电图(electroretinogram，ERG)能较为客观地反映视网膜视功能，多焦视网膜电图(multifocal electroretinogram，mf-ERG)可将黄斑区分为多个小的区域，对不同区域的视功能进行检测[8]。目前国内尚未对RMD进行视功能改变的研究，通过mf-ERG对视功能进行检测，可以了解我国RMD患者视功能的变化，以期对RMD的发病机制做进一步的探索，对RMD的临床表现进行更客观的描述。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性病例对照研究，选取2018年10月到2019年2月在我院就诊经检查患有RMD的患者11例(22只眼)，年龄64(48,72)岁(21～86岁)，男12例，女10例。同期纳入健康体检者10例(20只眼)为正常对照组，年龄61(51,69)岁(25～77岁)，男14例，女6例。两组间的年龄(P>0.05)和性别(P>0.05)无差异统计学意义，屈光度在+6.0D～-6.0D之间。

对所有的纳入研究对象行视力、眼压测量、屈光检查、裂隙灯眼前节检查、散大瞳孔后SD-OCT、IR及炫彩成像检查、彩色眼底照相等详细的眼科检查。

RMD诊断标准：(1)在SD-OCT上发现发生在RPE与嵌合体带之间出现高反射沉积物，即RPD。(2)且在IR中该病灶表现为周围轻度高反射背景上的低反射性病变或高反射病变，病变可连成网状[9]。(3)在MC中RPD表现为黄绿色病变[1]。

排除标准：排除经结合眼底彩照、SD-OCT、IR及MC检查后发现患有老年性黄斑病变、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变、玻璃体腔出血、高度近视及病理性近视视网膜改变、严重的白内障无法窥清眼底、视网膜动静脉阻塞、黄斑水肿、眼内炎、眼外伤史、青光眼患者及眼底手术史患者。

1.2 方法

采用罗兰电生理仪对研究对象进行mf-ERG检测。对后极部视角范围为27°刺激视野，采用红色十字交叉型固视，刺激图形为根据视锥视杆细胞密度而确定大小分布的61个黑白交替的六边形刺激单元，排列成一个大六边形刺激视野，每个六边形对应于视网膜视觉刺激的各区域，且每个六边形的刺激过程都按照相同规律做光刺激和无光刺激，应用伪随机二元m-序列环(m-sequnce cycle)对刺激规律做控制。大六边形刺激视野可根据其刺激图形采用四分法将刺激视野分为鼻上方、鼻下方、颞上方、颞下方及黄斑中心凹。爱尔凯因滴眼两次对被测眼进行表面麻醉后连接电极。测量每只眼每个循环的刺激时间是47 s，共4个循环。检测时打开房间灯，光线不宜过暗，使被测眼达到明适应状态。测试完毕后依次取下角膜电极、皮肤电极，并为受检者滴氧氟沙星滴眼液抗炎，擦干净皮肤。瞩患者24小时内勿揉被测眼。

1.3 观察指标

采用四分法对比RMD组与对照组之间黄斑中心凹及视网膜的鼻上方、鼻下方、颞上方、颞下方四个象限的P1波的振幅密度及潜伏期差异。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 RMD组与对照组黄斑中心凹P1波的振幅密度及潜伏期对比

RMD组P1波的振幅密度为(99.00±35.43) nv/deg2，对照组黄斑中心凹的P1波的振幅密度为121.42±14.99 nv/deg2， RMD组的黄斑中心凹的P1波的振幅密度低于对照组，两组间的差异具有统计学意义，(P<0.05)；RMD组与正常组黄斑中心凹的P1波的潜伏期分别为(45.73±3.36) ms、(47.10±1.91) ms，两组间的差异不具有统计学意义，(P>0.05)，见表1、图1。

表1 RMD组与对照组组间基本情况比较

注：年龄比较采用Mann-Whitney U检验，性别比较采用卡方检验。

2.2 RMD组与正常组的颞下、颞上、鼻下、鼻上四个象限P1波的振幅密度及潜伏期对比

RMD组四个象限的P1波振幅密度依次为颞下(26.27±5.53) nv/deg2、颞上(27.38±4.80) nv/deg2、鼻下(25.84±8.66) nv/deg2、鼻上(25.86±5.08) nv/deg2，对照组四个象限的P1波振幅密度依次为颞下(30.49±7.47) nv/deg2、颞上(30.54±5.58) nv/deg2、鼻下(29.25±6.42) nv/deg2、鼻上(29.92±4.97)nv/deg2，经统计学对比分析，RMD组的颞下、颞上、鼻下、鼻上四个象限的P1波的振幅密度均低于对照组，但仅颞下与鼻上在两组间的差异具有统计学意义，P<0.05，其余象限在两组间的差异无明显统计学差异，(P>0.05)，见表2。

颞上颞下鼻下鼻上中心凹实验组对照组150100500P1波振幅密度比较(nv/deg2)

图1 不同部位RMD组与对照组间mf-ERG P1波振幅密度比较(nv/deg2)

2.3 不同部位RMD组与对照组间在mf-ERG P1潜伏期比较

RMD组颞下、颞上、鼻下、鼻上的P1波的潜伏期分别为 (44.79±1.86) ms、(44.50±1.89) ms、44.6(42.7,46.4) ms、44.6(43.7,45.5) ms，对照组颞下、颞上、鼻下、鼻上的P1波的潜伏期分别为(44.26±1.45) ms、(44.18±1.18) ms、43.7(42.7,45.05) ms、44.6(43.7,44.6) ms，对两组的四个象限分别进行差异性对比P值均大于0.05，故差异无统计学意义。结果见表3。

表2 不同部位RMD组与对照组间mf-ERG P1波振幅密度比较(nv/deg2)

注：两组间比较采用t检验。由上表可知，不同部位两组间P1波振幅密度比较，结果显示，颞下、鼻上、中心凹组间比较差异具有统计学意义，且均为RMD组低于对照组，颞上、鼻下组间差异无统计学意义。

表3 不同部位RMD组与对照组间在mf-ERG P1潜伏期比较(ms)

注：*表示组间比较采用t检验，#表示组间比较采用Mann-Whitney U检验。由上表可知，不同部位两组间P1潜伏期比较，结果显示，不同部位组间比较差异均无统计学意义，说明不同部位两组间P1潜伏期无明显差异。

3 讨论

RMD是以RPD为主要病变特征的黄斑部疾病[1]， Curcio CA[5]指出，RPD的发生与视锥细胞、视杆细胞、RPE层、Müller细胞和脉络膜毛细血管内皮之间的物质交换途径密切相关，RPD的发生可能表示着视锥细胞、视杆细胞、RPE层、Müller细胞和脉络膜毛细血管内皮在代谢功能上发生了病变。为了近一步验证RMD患者的视功能是否发生变化，采用mf-ERG对视功能进行研究。

国外已有学者采用f-ERG进行了RPD对视功能的影响研究。Kong M等[10]将其所收集的RMD患者根据RPD在眼底的分布分组为局限型、中间型、弥散型三组，分别对三种不同类型的RMD眼与正常组进行视杆细胞反应、视锥视杆细胞最大混合反应、震荡电位(OP)、明视视锥细胞反应及30Hz视锥细胞闪烁光反应进行对比分析，发现三种类型的RMD眼的暗视视杆细胞反应，视锥视杆细胞最大混合反应，OP，明适应视锥细胞反应和30Hz锥闪烁光反应的平均振幅较正常组降低。除了明适应a波，弥散型在ERG其余检查的视锥细胞a波波幅均低于正常对照组，扩散型的明适应b波平均隐含时间显着延迟。他们因此认为视网膜受RPD累及的广泛程度越大与电生理视网膜功能的下降程度成正相关。Alten F等[11]对12名患有后极部RPD的患者的13只眼采用SD-OCT和cSLO和mf-ERG进行了12个月的随访，以期研究RPD患者的视网膜结构与功能的相关性。通过对基线和随访时量化的受RPD影响的视网膜区域大小、RPD病变的数量和阶段以及脉络膜厚度与mf-ERG所获得的振幅大小进行相关联比较，结果发现进展期RPD的眼睛功能随时间的下降。但功能衰退不能与RPD个体形态参数的变化相关联。

结合国外的相关研究，本课题对患有RMD的中国患者进行相关的研究，以期探索中国RMD患者与国外RMD患者的共性和特征性表现。由于RMD被认为是促进与老年人的主要致盲疾病年龄相关性黄斑病变(AMD)进入晚期的重要因素[6]，RMD的发生可被看作是AMD发生的前期，但AMD目前除了在影像学上有RPD的改变以外，患者无其他明显的自觉症状。RPD常在AMD进入后期，严重影响视力和生活质量时前往医院就诊被发现。若能了解RMD早期的临床表现或功能性的改变，探明其发生机制，同时结合常规体检及早发现RMD的存在，可避免患者视力发生不可逆的损伤。对RMD患者的视功能研究有利于对发病机制做近一步的了解，对RMD的临床的表现、临床诊治可提供一定的参考依据。

在本研究中，采用mf-ERG对黄斑中心凹的功能及根据四分法对鼻上、鼻下、颞上、颞下四个象限的视功能进行研究，结果发现，RMD组的黄斑中心凹、颞下、鼻上方的P1波振幅密度较正常对照组明显降低，且差异具有统计学意义，P<0.05。四个象限和黄斑中心凹的P1波的潜伏期与正常对照组相比无明显差异，P>0.05。由于黄斑中心凹部因具有中央锥细胞束，是黄斑视力最为精确敏感的部位[12]。P1波的振幅密度表示降低反映了黄斑中心凹视锥细胞的密度及功能的降低。故RMD可以导致视锥细胞在功能上的受损。因RPD的发生与视锥细胞的代谢相关，可以推测，由于视锥细胞和脉络膜毛细血管内皮之间的物质交换途径发生了改变[5]，导致RPD的沉积，因代谢受损进一步影响视锥细胞的功能。颞下方与鼻上方的P1波振幅密度也较正常组有一定程度的降低，差异具有统计学意义，P<0.05。鼻下及颞上方的P1波振幅密度虽较正常对照组低，但差异不具有统计学意义，P>0.05。RMD与后极部血流的减少和脉络膜结构的改变密切相关[13]，因此我们推测可因不同象限的脉络膜血管的血流分布情况和受损情况，导致RMD患者不同象限的视锥细胞的功能改变不同。四个象限及黄斑中心凹的P1波潜伏期较对照组均延长，但无明显的统计学意义，P>0.05。可能与P1波潜伏期延长比振幅密度下降的敏感度低有关[9]。由此推断RMD可能可以一定程度上也使视锥细胞的反应灵敏性降低降低，但可能由于本研究所采用的样本量较少，导致两组间的差异不明显，可后续做进一步的样本搜集以完善实验。

综上所述，通过mf-ERG对RMD患者的视功能进行检测，与正常组对比发现RMD患者的黄斑中心凹、颞下、鼻上方的视功能降低。该发现有利于为RMD的发病机制及临床表现的研究做进一步的铺垫。