101例替加环素临床应用调查分析

章 晔，何冰冰，王咪咪，王 敏（浙江中医药大学附属第二医院药剂科，浙江 杭州 310005）

替加环素是第一个新型甘氨酰环素类广谱抗菌药物，由米诺环素C-9位引入叔丁基甘氨酰胺基修饰而来[1]，通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成，除铜绿假单胞菌外，对多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药肠杆菌科细菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、非典型病原体、厌氧菌均具有抗菌作用，主要用于其他药物治疗无效的严重细菌感染[2]。2017年3月国家卫生计生委办公厅《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》[3]规定，医疗机构须对替加环素实施专档管理，定期收集、汇总、分析使用情况。本研究通过回顾性调查，对替加环素使用合理性和有效性进行评价，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用医院信息系统（hospital information system，HIS） ，统计2018年1月- 12月全院使用注射用替加环素的所有住院病历，共计101例。

1.2 研究方法

采用回顾性调查方法，制定替加环素用药调查表。评价依据参照《替加环素临床应用评价细则》[4]、注射用替加环素说明书以及相关疾病临床指南等，通过电子病历系统，查阅所选病历，将调查内容记录于调查表中。调查内容包括患者的基本信息、过敏史、临床诊断、用药情况、微生物结果、实验室指标、影像学检查、用药原因、疗效评估、停药记录、不良反应等，并对用药合理性进行评价。

1.3 疗效评价

疗效判定按照卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》[5]分为痊愈、显效、进步、无效四级。痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查四项均恢复正常；显效：病情明显好转，但上述四项中有一项未完全恢复正常；进步：用药后病情有所好转，但不够明显；无效：用药72 h后病情无明显进步或有加重者。痊愈与显效两组合计为有效，据此计算有效率。不良反应关联性评价参照国家药品不良反应监测中心的不良反应因果判断准则[6]。

2 结果

2.1 患者基本情况

本研究共调查住院病历101例，其中男性患者74例（73.27%），女性患者27例（26.73%），平均年龄（79.48±11.91）岁，25 ～ 95岁。患者分布于12个临床科室，排名前5位的科室分别为重症医学科41例、呼吸内科23例、急诊重症监护室9例、血液科8例和脑外重症室5例。

2.2 用药情况

2.2.1 用药指征 101例住院患者中，85例（84.16%）为目标治疗，16例（15.84%）为经验治疗。经验治疗均因初始治疗药物疗效不佳而升级为替加环素。84例（83.17%）为肺部感染，排名首位，其次为血流感染和泌尿系感染。84例肺部感染中，医院获得性肺炎66例（78.57%），慢性阻塞性肺病急性加重16例（19.05%），社区获得性肺炎2例（2.38%）。详见表1。

表 1 101例住院患者替加环素的用药原因Tab 1 Causes of tigecycline use in 101 inpatients

2.2.2 目标治疗 85例住院患者为针对某种致病菌应用替加环素的目标治疗，送检标本包括痰液、血液、尿液、腹腔引流液、深静脉导管、皮肤分泌物，目标病原菌以碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌为主，特别是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP），G+菌少见。替加环素目标治疗病原菌分布见表2。

2.2.3 用药方案 101例住院患者使用替加环素前均有抗菌药物暴露史。单独使用替加环素8例（7.92%），联用1种抗菌药物63例（62.38%），联用2种抗菌药物23例（22.77%），联用3种抗菌药物7例（6.93%）。用药途径均为静脉滴注，溶媒品种选择均为0.9%氯化钠注射液，1例负荷剂量配置浓度超过说明书规定的1 mg·mL-1；90例（89.11%）首剂给予负荷剂量，均为100 mg；维持剂量为100 mg，q 12 h，34例（33.66%），50 mg，q 12 h，65例（64.36%），25 mg，q 12 h ，2例（1.98%）。用药平均疗程（13.08 ± 12.23）d。

针对检出率首位的病原菌CRKP，共计56例，其中4例（7.14%）为单独使用替加环素，52例（92.86%）联合应用其他抗菌药物。CRKP感染患者用药方案见表3。

2.3 临床疗效

101例使用替加环素的住院患者中，临床疗效判定为痊愈1例，显效27例，有效率27.72%；CRKP感染患者治疗有效18例，占总有效病例64.29%，占CRKP感染病例32.14%；死亡24例，死亡率23.76%。痊愈患者为血流感染CRKP的目标治疗，用药后实现病原学的清除。27例有效病例均为长期住院患者肺部感染的目标治疗，应用替加环素后患者体温恢复正常，炎症指标明显下降，临床症状好转，但病原学检出仍为阳性，考虑为定植菌，治疗足疗程后停药。

表 2 85例住院患者目标治疗的病原菌分布及替加环素敏感性Tab 2 Distribution of pathogenic bacteria and sensitivity to tigecycline in 85 hospitalized patients for targeted treatment

表3 56例CRKP感染患者替加环素用药方案Tab 3 Tigecycline regimen in 56 patients with CRKP infection

2.4 不良反应

101例住院患者中，15例出现可能由替加环素导致的不良反应，不良反应发生率14.85%，其中7例为腹泻，4例为肝酶升高，2例为血小板减少，1例为恶心呕吐，1例为皮疹，其中2例肝酶升高患者采取减量措施，其余13例患者进行疗效评估后考虑治疗效果不佳，给予停药处理，不良反应症状均好转，停药后患者病情未有明显进展，此后未再使用。

2.5 管理指标

101例住院患者中，接受替加环素治疗前微生物检验样本送检率为100%，均由特殊使用级抗菌药物会诊专家会诊后使用，医嘱均由具有高级职称的医师开具，且均按要求实行专档登记。其中病程记录不完善共8例，表现为未记录用药或停药原因，占7.92%。

2.6 合理性评价

根据研究方法参照的合理性判断依据，对整例病历进行综合评价，合理78例（77.23%），不合理23例（22.77%）。101例住院患者使用替加环素的合理性评价见表4。

表 4 101例住院患者使用替加环素的合理性评价. 例（%）Tab 4 Rationality evaluation of tigecycline in 101 inpatients.case(%)

3 讨论

3.1 用药适应证

目前国内外批准的替加环素适应证为18岁以上由敏感菌株所致的复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染以及社区获得性细菌性肺炎，研究证实其尚可用于医院获得性肺炎、继发性菌血症和糖尿病足感染伴骨髓炎[7]。替加环素主要以原型经胆道排泄，不建议用于治疗泌尿系感染[1]。近年来国内外陆续报道其临床治疗泌尿系感染的案例。袁胜芳等[8]报道了1例多重耐药屎肠球菌导致的泌尿系感染患者，去甲万古霉素应用后出现双耳混合性聋，改为替加环素后成功治愈。Brust等[9]回顾性分析多重耐药G-菌泌尿系感染患者的文献资料，14例描述使用替加环素治疗，其中11例获得良好的临床结果，但认为尚需进一步研究。Bader等[10]认为多重耐药G-菌引起的泌尿系感染在缺乏有效和安全抗菌药物的情况下，高剂量的替加环素（例如负荷剂量200 ～ 400 mg，维持剂量100 ～ 200 mg·d-1）可成为另一种选择，但应与碳青霉烯类、多粘菌素或氨基糖苷类联合使用。

广泛耐药肠杆菌科细菌主要为产碳青霉烯酶菌，最常见的是肺炎克雷伯菌。全国细菌耐药监测网显示，2017年全国CRKP的检出率平均为9.0%，较2014年上升2.6%，个别省份检出率最高达26.9%。由于缺乏有效的治疗药物，病死率高，CRKP感染已成为院内死亡的独立危险因素[11]。感染的高危因素包括：严重原发病、老年、近期使用广谱抗菌药物（特别是氟喹诺酮类和碳青霉烯类）、入住ICU、血液肿瘤等疾患、实质脏器或造血干细胞移植、外科大手术及留置导管和引流管等[12]。可选择的抗菌药物非常有限，仅替加环素及多黏菌素类的敏感率相对较高，但两者单用的治疗失败率较高，应尽量避免单药应用[12]。通常采用2种或3种药物联合治疗，但临床研究多为个案报道或小样本对照研究，尚需更可靠的循证支持[13]。有报道的联合治疗方案包括以替加环素或多粘菌素为基础，联合碳青霉烯类、氨基糖苷类或磷霉素，或替加环素联合多粘菌素、磷霉素联合氨基糖苷类、头孢他啶或头孢吡肟联合阿莫西林/克拉维酸、氨曲南联合氨基糖苷类[12]。此外，头孢他啶/阿维巴坦已在中国上市，对多重耐药G-菌感染具有良好的疗效和安全性，多中心研究结果显示[14]，脓毒性休克、中性粒细胞减少症、Charlson合并症指数＞ 3分以及感染发病前72 h行机械通气是CRKP菌血症死亡的独立预测因子，而使用头孢他啶/阿维巴坦是生存的唯一独立预测因子。

本研究调查101例住院患者中，4例用药原因为泌尿系感染，其中2例尿分离病原菌为CRKP，1例尿培养为屎肠球菌（万古霉素、利奈唑胺S），1例为经验治疗；4例患者中，1例显效，为经验治疗患者，有效率25.00%；碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌导致的泌尿系感染，可选择磷霉素联合氨基糖苷类方案[15]；万古霉素敏感屎肠球菌感染首选青霉素或氨苄西林（体外试验敏感）、万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁，呋喃妥因和磷霉素用于泌尿系感染[16]；因此，本研究中替加环素用于泌尿系感染视为不合理。56例CRKP感染目标治疗病例中，48例（85.71%）为老年患者；4例未联合用药，判定为不合理；联合方案以替加环素联合碳青霉烯类为主，尚有替加环素联合β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂或氟喹诺酮的两药联合以及替加环素联合碳青霉烯类和阿莫西林/克拉维酸的三药联合；治疗后有效率为32.14%。

3.2 用药剂量

替加环素属于时间依赖性抗菌药物，有较长的抗生素后效应，药代动力学（pharmacokinetic，PK）呈剂量-效应关系，体内药物暴露随剂量增加而线性增加，t1/2超过40 h[17]，推荐首剂负荷100 mg，维持量50 mg，q 12 h并根据肝功能情况调整剂量。AUC/MIC通常作为替加环素药效动力学（pharmacodynamics，PD）的评价指标。临床研究结果显示，游离药物AUC0-24h（fAUC0-24h）/MIC ＞ 0.9时，78%的患者可获得良好的抗菌疗效[17]。Ramirez等[18]开展一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床试验，比较了两种更高剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗医院获得性肺炎患者的安全性和有效性，发现替加环素100 mg，q 12 h组的临床疗效明显高于75 mg， q 12 h组和亚胺培南/西司他丁1 g，q 8 h组，且未观察到不良反应的增加。因此，替加环素剂量选择需充分考虑患者的耐受性和PK/PD的达标率[17]，对于危重感染、考虑广泛耐药G-菌感染的患者，可给予维持剂量100 mg，q 12 h。

本研究调查101例住院患者中，11例未给予负荷剂量，视为不合理。维持剂量采用超说明书的患者共计34例，其中CRKP感染20例，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染2例，耐碳青霉烯类产酸克雷伯菌感染2例，耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌和耐碳青霉烯类大肠埃希菌感染各1例，重症感染经验治疗8例，可考虑剂量加倍，因此均判断为合理。

3.3 疗效分析

本研究调查结果显示替加环素抗感染治疗有效率为27.72%。治疗无效或疗效不明显的主要原因如下：①患者大多高龄，病情危重，合并多种基础疾病或脏器功能衰竭，免疫功能受损，抗感染治疗无法有效控制病情发展；②细菌耐药性，本研究病原学检出90%以上为耐碳青霉烯类G-菌，病死率高，治疗难度大，可选择的抗菌药物少，用药方案临床数据有限，导致最终抗感染治疗效果不佳；③疗程不足，多数患者因病情严重而放弃治疗，自动出院。

3.4 不良反应

近年来国内报道的替加环素不良反应包括药疹、凝血功能障碍、血小板减少、肝功能异常、急性胰腺炎、顽固性低血糖、肌酐升高等[19]。说明书中提到最常见的不良反应为恶心、呕吐，而腹泻是由抗菌药物引起的常见问题。本研究调查共发现15例可能由替加环素导致的不良反应，以胃肠道反应为主，尚有肝胆、皮肤、血液系统不良反应，提示使用替加环素期间应密切观察患者的消化道症状、肝功能、血小板等指标的变化趋势。

3.5 管理指标

替加环素为特殊使用级抗菌药物，接受治疗前微生物检验样本送检率应≥80%，及时请院内或院外特殊使用级抗菌药物会诊专家会诊，处方须由高级职称的医生开具，并按规定进行专档登记[4]，凡停用、更换、联合使用抗菌药物的必须在病程记录里详细说明。本研究结果显示，标本送检率、处方权限、会诊制度、专档管理均符合要求，但存在8例病程记录不完善情况，主要是未分析用药原因或记录停药原因。

综上，我院替加环素的使用存在部分不合理现象，有待进一步优化。我院老年患者居多，必须严格控制抗菌药物的用药指征、用法用量、用药疗程等，并完善相关检查和记录，同时积极开展药物利用评价，加大医院感染防控力度，特别是遏制耐碳青酶烯类G-菌株的传播，以促进临床合理用药。