经典名方地黄饮子片的制备工艺

李兵，曾琪，马安献，张惠芹，季宗念，严启新＊

（海王百草堂药业有限公司，河南濮阳 457000）

地黄饮子来源于经典古方名录《黄帝素问宣明论方》（金朝刘完素所著），“喑痱证，主肾虚。内夺而厥，舌喑不能言，二足废不为用。肾脉虚弱，其气厥不至，舌不仁。经云：喑痱，足不履用，音声不出者。地黄饮子主之，治喑痱，肾虚弱厥逆，语声不出，足废不用。”该方由熟干地黄、巴戟（去心）、山茱萸、石斛、肉苁蓉（酒浸，焙）、附子（炮）、五味子、官桂、白茯苓、麦门冬（去心）、菖蒲、远志（去心）等组成，为补益剂，具有滋肾阴、补肾阳、开窍化痰之功效。主治下元虚衰，痰浊上泛之喑痱证。舌强不能言，足废不能用，口干不欲饮，足冷面赤，脉沉细弱[1]。相比于现代中药制剂，传统制剂普遍存在工艺落后、质量不稳定、技术水平低、生产效能不足等缺点，为了便于服用、携带和保存，提高中药疗效，本研究对地黄饮子片剂的制备工艺进行了研究和优化，为该处方的进一步研发和扩大生产提供依据。

1 实验仪器、药材及辅料

1.1 仪器

WT20002电子天平（杭州万特衡器有限公司）、DP2000-2X微压循环煎药包装机（浙江大鹏机械有限公司）、HH-8数显恒温水浴锅（上海梅香仪器有限公司）、DZF-6051真空干燥箱（上海一恒）、XFB-500万能粉碎机（吉首市中湘制药机械厂）、标准药典筛全套（浙江上虞市圣超仪器设备有限公司）、YK60摇摆颗粒机（上海天凡药机制造厂）、101-2AB电热鼓风干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）。

1.2 药材及辅料

本实验所用的中药饮片均购于安徽友信药业有限公司，并符合《中华人民共和国药典》（2015版）的相关要求。糊精（180817）、乳糖（180601）、玉米淀粉（180708）、微晶纤维素（180822）、预胶化淀粉（180709）、硬脂酸镁（180715）等，均由安徽山河药用辅料股份有限公司提供。

2 干浸膏粉的制备

对中药饮片进行提取[2]，地黄饮子处方为熟干地黄、巴戟（去心）、山茱萸、石斛、肉苁蓉（酒浸，焙）、附子（炮）、五味子、官桂、白茯苓、麦门冬（去心）、菖蒲、远志（去心）各等分。按处方量比例，将称好的中药饮片放入煎药袋，第一次加10倍水，浸泡30 min，提取2h；第二次加10倍水，提取1.5h，两次滤液合并，水浴锅上蒸发浓缩，浓缩温度为60℃，浓缩液浓缩至密度为1.10～1.15时转移到真空干燥箱（60℃，真空度为0.08MPa）内继续干燥，干燥完毕后，取出，待恢复常温，称量，得率为15.1%，粉碎，过60目筛，得中药干膏粉，备用。

3 制剂成型研究

3.1 辅料的选择

根据制备片剂工艺的要求，选用不同种类和用量的引湿性较低、流动性好、稳定性好的辅料，改善中药提取物易吸湿、流动性差的缺点[3]。以制成颗粒的成形性、流动性和溶解性，所用辅料价格等考虑，进行样品试制，分别对辅料种类、辅料配比进行了处方筛选[4]。辅料种类的处方和考察结果见表1。

表1 辅料种类的筛选处方

由以上实验结果可见，处方1、3和4采用乳糖、糊精、微晶纤维素作稀释剂时，颗粒成形性、流动性和溶解性都比较好，处方2中所采用的玉米淀粉制备颗粒剂时成形性很差，不符合中国药典要求；处方5用预胶化淀粉时，颗粒成形性、流动性和溶解性都较差；故不考虑处方2和处方5。综合考虑，用乳糖作为稀释剂制备的颗粒效果最好，因此选用乳糖进行下一步研究。

3.2 辅料配比筛选

辅料配比的筛选，应当遵循辅料质量不超过干膏粉质量两倍的原则，这里主要考察了1倍和1.5倍，见表2。

表2 辅料配比的筛选

由以上试验结果可知，两个比例制备的颗粒剂的成形性、流动性和溶解性相差不大，当干膏粉与乳糖的比例为1∶1.5时成形性会稍微好一点，但考虑到实际生产辅料量加大，成本会大幅提高，故辅料与干膏粉配比选择1∶1最好。

综上，初步确定处方辅料与干膏粉配比选择1∶1。其他辅料，如黏结剂（干膏粉本身具有黏性）、润湿剂（水就能满足要求且经济成本低）不用考虑。

3.3 颗粒干燥温度

以上述筛选的优选试验条件，制备地黄饮子颗粒剂。参考相关文献[5]及预实验，本研究选用了40℃、50℃、60℃等温度条件下，进行了湿颗粒的干燥温度的考察[6]。

结果显示，在40℃、50℃的条件下，干燥所得的颗粒较好，整粒后细粉较少，在干燥1h后，颗粒的含水量都小于5%；在60℃条件下，湿颗粒在干燥过程中变得绵软，胶粘成团块状，无法干燥，效果较差。试验结果如表3，综合考虑，最适宜的干燥温度条件选择50℃干燥1h即可。

表3 不同干燥温度对颗粒的影响

3.4 硬脂酸镁对颗粒剂流动性的影响

流动性是颗粒剂重要性质之一，流动性与颗粒的质量、分剂量的准确度有关，药剂学上常用休止角和流动率表示。休止角越小，流动性越好。通常粒径越小或粒度分布宽的颗粒，其休止角越大；而粒径圆、大且均匀的颗粒易流动，休止角小。

本次试验以测定颗粒的休止角来测定颗粒的流动性，采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1 cm的高度处，小心地将颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径（R），计算出休止角 tana=2H/R，做5次，计算平均值[7]，见表4。

表4 硬脂酸镁对颗粒流动性的影响

结果：硬脂酸镁用量在干颗粒重量的0.8%流动性最好。

3.5 压片

按照以上工艺，加入硬脂酸镁后混合均匀，压片。

3.6 质量检查

重量差异：依据2015版《中国药典》四部附录制剂通则中片剂[重量差异]检查[8]，取本品20片称量，结果显示重量差异均在规定限度内，合格。

硬度检查：依据2015版《中国药典》四部附录通则中，片剂脆碎度检查法，取6片按规定检查，减失重量在规定范围内，合格。

崩解时限：依据2015版《中国药典》四部附录通则中，溶散时限检查法，取6片按规定检查，均在15min内崩解，符合规定，合格。

4 结论

本研究通过在古方的基础上对地黄饮子进行制剂工艺的研究。最终制备出的地黄饮子片脆碎度、重量差异、崩解时限均符合要求，片剂外观光洁、制剂工艺合理可行。地黄饮子片剂的制备工艺研究，可以为该中药的进一步研究和开发提供依据。