恶性淋巴瘤化疗后合并足细胞内陷病一例报告

李娟，卢婉君，龚书豪，王缨

足细胞内陷病（PIG）是2008年由Joh等［1］提出的一种新型肾小球疾病，由于其特征性的病理改变而引起了广泛关注，主要表现为基底膜不规则增厚，基底膜内的微球和微管及足细胞内陷。目前针对此病的相关临床病例报道尚少见，且由于其临床和组织学特征上存在异质性，PIG的发病机制仍不明确。本文报告1例恶性淋巴瘤化疗后合并PIG，通过分析该病例及查阅足细胞内陷性肾小球病的相关临床病例报道，探讨PIG的发病机制。

1 病例报告

患者 女，46岁。主因蛋白尿阳性6年余，加重3个月余，于2018年10月15日就诊于南昌大学第一附属医院。2009年9月4日患者在江西省人民医院诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，进行了8个周期化疗（R-CHOP方案：美罗华500 mg+吡柔比星50 mg+长春新碱1.5 mg+环磷酰胺0.6 g+强的松100 mg），诉病情控制可。2012年8月5日患者因淋巴瘤在江西省人民医院住院化疗，查尿检发现蛋白尿阳性（具体不详），肾功能无异常，无特殊不适，故未予重视及治疗。2018年7月2日患者病情复发，于江西省人民医院再次接受3个周期化疗后发现蛋白尿较前加重，白蛋白明显降低（具体不详），故暂停化疗方案2个月，于9月27日再次复查尿蛋白3+，10月2日查尿蛋白4+，白蛋白23.4 g/L，且出现双下肢轻度凹陷性水肿，泡沫尿，感腹部不适，偶有腹胀，无胸闷气促，无夜间阵发性呼吸困难，无肉眼血尿，无尿频尿急等不适。患者既往无糖尿病、高血压等病史，无遗传性家族病史。入院查体：体温36.6℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压97/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），慢性病容，轻度贫血貌，心、肺、腹查体未见异常，双下肢轻度凹陷性水肿。故以“肾病综合征”收入我院肾内科住院治疗。入院后完善相关检查。血常规：白细胞计数2.51×109/L，红细胞3.73×1012/L，血红蛋白112 g/L，血小板计数191×109/L；小便常规：蛋白质3+；尿肌酐测定/尿蛋白定量（P/CR）：蛋白定量4 742 mg/L，尿总蛋白/尿肌酐5.31；尿免疫球蛋白G 1 205.92 mg/L，尿转铁蛋白487.87 mg/L；尿微量白蛋白6 478.10 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐 6 543.54 mg/g，尿α1-微球蛋白53.13 mg/L，尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶30.82 U/L；24 h尿蛋白定量6.78 g；血生化检查：总蛋白46.5 g/L，白蛋白20.9 g/L，血清铁2.9µmol/L，肌酐46.3 µmol/L，三酰甘油7.25µmol/L，总胆固醇7.40 µmol/L，钙1.81 mmol/L；甲状旁腺素26.73 ng/L；甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸2.29 pmol/L，游离甲状腺素0.58 pmol/L，促甲状腺激素13.600 mIU/L；补体C3 0.45 g/L，补体C4 0.19 g/L；抗核抗体核颗粒型阳性（+）；游离轻链检测：游离κ轻链362.0 mg/L，游离λ轻链456.0 mg/L；血沉122 mm/1 h，人中性粒细胞明胶酶583.00µg/L；抗核抗体谱、抗双链DNA抗体（dsDNA）、抗肾小球基底膜（GBM）抗体、抗中性粒细胞胞质（ANCA）抗体、乙肝五项、人免疫缺陷病毒抗体测定（Anti-HIV）、风湿四项均未见异常；心电图、心脏彩超未见明显异常。

完善肾穿刺活检病理检查，光镜：共15个肾小球，系膜细胞和基质弥漫性轻-中度增生，个别肾小球毛细血管壁缺血皱缩，1个大细胞性新月体形成，系膜区、基底膜下红染均质物沉积，部分呈团块状沉积（图1）。过碘酸六胺银染色（PASM）示：肾小球上皮细胞空泡及颗粒变性，小灶状萎缩。肾间质小灶状淋巴单核细胞浸润伴纤维化，散在红染均质物沉积。小动脉管壁增厚，红染均质物沉积（图2）。免疫荧光检查：共4个球，IgG（2+），IgA（+），IgM（+），C3（+），C1q（-），FRA（2+），沿毛细血管壁线性沉积。乙肝表面抗原（HbsAg,-），乙肝核心抗原（HbcAg，-）；免疫球蛋白κ（-），免疫球蛋白λ（-）；电镜：镜下检测到1个肾小球，毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞聚集，毛细血管襻开放，壁层细胞空泡变性，基底膜弥漫性不规则增厚，厚度达2µm，基底膜内靠近上皮侧可见大量大小不等的圆形膜性结构，足突弥漫性融合，系膜细胞和基质增生，基底膜内可见少量电子致密物沉积，肾小管上皮细胞空泡变性（图3）。结合其病史及病检结果，诊断为足细胞内陷性肾小球病合并恶性淋巴瘤化疗后，治疗上给予降尿蛋白、护肾、改善甲减、补铁、调脂等对症支持治疗。经治疗后患者尿蛋白程度较前缓解，水肿较前消退。出院后2个月随访，患者诉再次因蛋白尿及低白蛋白、低白细胞，暂停淋巴瘤化疗方案。该患者存在淋巴瘤病史，需要长期化疗控制病情，可因免疫功能异常导致各种继发性感染及多脏器损伤，目前肾病反复出现尿蛋白，低白蛋白血症，经我院治疗后病情好转但仍复发，其后继续在当地医院进行降低尿蛋白、护肾等相关对症治疗。

Fig.1 Light microscopic observation of biopsy renal tissue(masson staining)图1 活检肾组织光镜观察（masson染色）

Fig.2 Light microscopic observation of biopsy renal tissue(PASM staining，×100)图2 活检肾组织光镜观察（PASM染色，×100）

Fig.3 Electron microscopic observation of biopsy renal tissue图3 活检肾组织电镜观察

2 讨论

对于PIG究竟是一种新的疾病实体，还是某种已知疾病短暂的形态学改变［2］，目前仍存争议。同时世界卫生组织也未将PIG纳入肾小球疾病的分类中。由于PIG在临床和形态学上存在异质性，对于PIG的诊断主要依赖于肾脏病理活检。日本在2008年提出的病理诊断标准［1］为：（1）光镜下观察到肾小球基底膜中的非嗜银空泡。（2）电镜下肾小球基底膜内50～150 nm的微球和/或微管，可能存在/不存在免疫复合物。而PIG的微粒结构主要分为两类，一类是原发性足细胞胞浆内陷，另一类是GBM内超微结构，包括微球体和微管样结构，类似足细胞微绒毛化的胞质突入到GBM内，前者在光镜下可观察到钉突样结构，后者则对应表现为GBM内空泡样结构［3］。目前国内外报道的PIG，大多合并自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、干燥综合征、类风湿关节炎、动脉炎等），肾脏活检免疫荧光染色存在/不存在免疫球蛋白和补体沉积，电镜下存在/不存在电子样密度物质。

目前PIG的病因及发病机制尚不明确。根据对其病理形态的观察，笔者考虑其病因可能包括3个方面：（1）免疫异常。其中补体通路的过度激活起着关键作用。Fujigaki等［4］采用免疫电镜分析肾小球病变，发现在GBM的细胞外组织中存在补体C5-9b复合物和波形蛋白。故认为足细胞和基底膜的损伤可能是由于补体C5-9b复合物攻击足细胞，从而导致了足细胞内陷和基底膜内的微粒结构。（2）足细胞损伤。表现为足突广泛融合，微绒毛转化和细胞质空泡化。Matsuo等［5］在电镜下观察到了微绒毛的形成和丝状肌动蛋白的增加，故认为足细胞损伤打破了足细胞基质的生物合成和降解之间的平衡，进而导致PIG进展。（3）GBM的异常。Matthai等［6］研究认为GBM的异常在PIG的发病过程中可能起促进作用。本例患者在临床表现上符合肾病综合征的诊断，相关的化验指标可以排除系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、乙肝病毒相关性肾炎等继发性病因导致的肾病。结合既往存在弥漫大B细胞淋巴瘤和周期性化疗病史，行肾活检后病理上考虑足细胞内陷性肾小球病。深入分析该患者的病情，笔者推测该例PIG的发病可能与患者淋巴瘤化疗后导致的免疫异常有关，且患者补体降低，轻链κ、λ水平升高，肾活检组织免疫荧光下见IgG（2+）、IgA（+）、IgM（+）、C3（+），沿毛细血管壁线性沉积。这也提示可能存在补体通路的过度活化，这与Fujigaki等［4］的推测相符。该患者的肾组织在电镜下可见足突的弥漫性融合，虽未观察到微绒毛转化及胞质空泡化，但同样提示可能存在足细胞损伤。这也与Matsuo等［5］的推测相符。综上，笔者推测本例PIG的发病可能与化疗诱发的免疫异常及足细胞损伤有关，但具体的发病机制仍待进一步研究。