阿奇霉素联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂对COPD患者BODE指数及血清NLRP3、NOD2影响

杨翰清 ，罗凤鸣

（1.四川大学华西医院全科医学科，四川 成都 610041；2.重庆市长寿区人民医院，重庆 404100；3.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610041）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是严重影响老年人生活质量的疾病，临床表现为气流受限、病情迁延和反复发作。炎症是导致COPD发生和恶化的主要原因之一[1]。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）、核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）是细胞内模式识别受体-NOD样受体家族成员，前者通过感知气道病原微生物启动NLRP3炎性小体活化促炎蛋白酶[2]，后者通过激活核因子-κB启动炎性反应[3]，二者共同促进下游炎性因子如白介素18、白介素1β分泌，加重肺功能恶化和COPD进展。目前，抑制炎症反应、改善肺功能，控制病情已成为COPD治疗的重要手段。布地奈德福莫特罗粉吸入剂是稳定期COPD常用的初始治疗方案，也是慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD指南）推荐的治疗药物，能降低COPD稳定期转变为急性加重期的频率，联合抗菌剂治疗COPD疗效确切[4]。本研究选择由体质量指数、气流阻塞严重程度、呼吸困难和运动耐力构成的多因素分级BODE指数、血清NLRP3、NOD2作为指标，观察阿奇霉素联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗COPD的效果，现报道如下。

1 病例资料

1.1 基本资料

选择我院于2016年6月至2017年6月收治的150例COPD稳定期患者作为研究对象。依据随机数字表法分为观察组和对照组，各75例，观察组采用阿奇霉素联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗，对照组采用布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗。两组性别、年龄、病程、肺功能[第一秒用力呼气量（FEV1）]等基线资料差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。

表1 两组患者基本资料比较（n=75）

1.2 纳入标准

①符合中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺病诊治指南》（2017年版）中COPD诊断标准[5]；②年龄≥40岁；③未使用白三烯药物治疗；④沙丁胺醇支气管扩张试验显阴性；⑤能配合进行肺功能检查；⑥自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①合并气胸、胸腔积液；②合并肺部纤维化、肺结核、支气管扩张、支气管哮喘等肺部疾病；③心力衰竭；④不能接受糖皮质激素治疗；⑤合并高血压或糖尿病；⑥对阿奇霉素过敏者；⑦肿瘤患者。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者入院后均进行常规治疗，包括止咳、化痰、戒烟、吸氧和祛痰。对照组经口吸入布地奈德福莫特罗粉剂（商品名：信必可都宝，规格：160 μg/45 μg，厂家：阿斯利康，批号：374934）治疗，每次1吸，每日2次。观察组在布地奈德福莫特罗粉剂治疗的基础上，加服阿奇霉素片（商品名：希舒美，规格：0.25 g/片，厂家：辉瑞制药，批号：169002），每日1次，每次1片。所有患者治疗6个月。每周进行电话回访，记录患者用药情况。

2.2 评价指标

治疗前、治疗3月和治疗6月时，①采用科时迈肺功能测定仪（意大利）测定患者肺功能；②取空腹肘静脉血，采用荧光定量PCR测定血清NLRP3 mRNA、NOD2 mRNA水平，具体测定法参照文献[6]进行；③参照Celli等[7]方法测定BODE指数，分值为0～10分，分值越高，COPD病情越严重。

治疗结束后，参照文献[8]疗效评价标准评估疗效，分为显效、有效和无效。显效表现为治疗后喘息、咳嗽、双肺哮鸣音相关临床症状消失，1年内无复发，上呼吸道感染次数显著减少，肺功能显著改善，不影响患者日常生活；有效表现为疗后喘息、咳嗽、双肺哮鸣音相关临床症状消失，1年略有复发，上呼吸道感染次数轻微降低，肺功能微微改善，可进行一般日常活动；无效表现为未达到上述标准。计算总有效率=（显效+有效）/总例数×100 %。

记录治疗期间不良反应发生情况。

2.3 数据统计学分析

本研究的数据分析采用spss19.0进行，计数资料以率表示，采用χ2检验比较，计量资料以（±s）表示，采用t检验比较，不同时间点计量资料比较采用重复测量方差分析，统计结果以P＜0.05视为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组治疗效果比较

观察组治疗显效38例，有效31例，无效6例，总有效率92.0 %；对照组治疗显效32例，有效28例，无效15例，总有效率80.0 %，两组治疗总有效率比较，观察高于对照组，差异具有统计学意义（χ2=4.485，P=0.034）。

3.2 两组治疗不同时间点FEV1、BODE指数对比

结果见表2。经重复测量方差分析比较，组间、不同时间点、组间×不同时间点对FEV1、BODE指数的影响具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组不同时间点FEV1、BODE指数对比（n=75）

3.3 两组治疗不同时间点血清NLRP3、NOD2对比

结果见表3。经重复测量方差分析比较，组间、不同时间点、组间×不同时间点对NLRP3mRNA、NOD2 mRNA的影响具有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组不同时间点血清NLRP3、NOD2对比（n=75）

3.4 不良反应

两组治疗中午严重不良反应发生。观察组出现3例头痛，1例皮疹，1例心悸，不良反应率6.7%，对照组出现2例头痛，3例皮疹，1例心悸，不良反应率8.0 %，两组不良反应率差异无统计学意义（χ2=0.098，P=0.754）。

4 讨论

随着人口老龄化进程的加快，COPD发病率逐年增高。COPD是一种慢性全身性疾病，可预防或治疗延缓肺功能恶化，从而改善患者生活质量。炎症是COPD发病的中心环节，表现为支气管和肺部炎症，一旦炎症反应加剧或反复，会损伤气道导致肺纤维化和气道重塑[9]。病原微生物是导致炎症和气道损伤的原因之一，也是COPD进展的危险因素[10]。因此，减缓炎症反应、抑制病原微生物的增殖和生长，成为治疗COPD的有效方法。

糖皮质激素（ICS）+β2受体激动剂（LABA）联用是COPD诊治指南推荐的首选治疗方案[11]，本研究选择的布地奈德福莫特罗粉剂为ICS/LABA类药物，经口吸入直接到达肺部，与肺部受体结合，通过减少痰液中嗜酸性粒细胞减轻炎症反应，增加肺表面活性蛋白B的量，从而抵抗炎症和氧化应激，改善肺功能[12]。阿奇霉素是一种大环类酯抗生素，半衰期长、口服给药方便，抗菌谱广，活性强，能够抑制气道炎症介质如白介素、肿瘤坏死因子α的表达降低气道炎症反应，提高血清白介素-4、白介素-10表达抑制过度炎症反应，修复气道异常细胞[13]。韩利[14]、金正瑞[15]等研究表明，阿奇霉素联合布地奈德福莫特罗粉剂治疗COPD疗效确切，能够改善COPD临床症状和肺功能，减少急性加重次数。本研究观察发现，观察组治疗有效率高于对照组，肺功能改善程度高于对照组，表明阿奇霉素与布地奈德福莫特罗粉剂协同抗炎，提高了COPD治疗效果。BODE指数是评估COPD疗效的有效方法，综合了感觉、呼吸、运动能力和全身状况等多维信息，对患者生活质量评估具有较好的敏感性和特异性[16]。本文中观察组BODE指数显著提高，且优于对照组，表明联合用药为患者带来了呼吸困难、健康状况和运动耐力方面的改善。

支气管、肺部的病原菌及外源性物质与模式识别受体的相互作用，共同激活下游信号通路，促进炎症因子分泌，激发炎症和免疫应答，从而清除病原体和外源性物质的侵害。NLRP3和NOD2是模式识别受体的主要成员，前者被病原体激活后，形成NLRP3炎性小体，调节炎症因子白介素18、白介素1β的分体，参与炎症反应和COPD进展；后者与配体结合后激活丝裂原激活蛋白激酶和NF-KB信号通路，促进炎症因子分泌，介导炎症反应，且NF-KB通路激活可反馈性地促进NOD2mRNAd表达和促炎因子转录，加重炎症反应[17]。NLRP3和NOD2与COPD肺部炎症反应密切相关，宋珊等[6]研究发现二者与COPD患者肺功能呈负相关，降低NLRP3和NOD2表达能够改善患者肺功能。本研究观察发现，COPD患者经阿奇霉素联合布地奈德福莫特罗粉剂治疗后，血清NLRP3mRNA和NOD2mRNA表达降低，炎症程度减弱，患者FEV1改善。分析认为，可能与阿奇霉素直接抑制病原菌微生物生长，阿奇霉素联合布地奈德福莫特罗粉剂抑制炎症反应，共同阻断下游信号通路，协同减少炎症有关。

总之，阿奇霉素联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗COPD，通过降低血清NLRP3、NOD2表达，减轻炎症反应，改善患者肺功能，从而提高BODE指数和治疗效果。