磷酸奥司他韦颗粒剂治疗新生儿社区获得性肺炎的有效性及安全性

曾雅丽 黄鹏 刁诗光 刘晓燕 王冬妹 陈亚丽 胡丽

[摘要]目的 探讨磷酸奥司他韦颗粒剂治疗新生儿社区获得性肺炎（CAP）的有效性及安全性。方法 回顾性分析2017年1月～2018年12月我院收治的75例新生儿CAP的临床资料，根据治疗方法的不同将其分为观察组（32例）和对照组（43例）。对照组给予基础治疗，观察组在基础治疗上加用磷酸奥司他韦颗粒剂。比较两组的主要症状持续时间、住院时间、临床治疗效果及不良反应发生情况。结果 观察组鼻塞、痰鸣、肺部啰音持续时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而住院时间、咳嗽时间、治疗后第6天的总有效率、不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 磷酸奥司他韦治疗新生儿CAP可以减轻部分临床症状，但不能明显缩短住院天数，安全性好，有一定的临床应用价值。

[关键词]肺炎;新生儿;磷酸奥司他韦;有效性;安全性

[中图分类号] R725.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）8（a）-0113-04

[Abstract] Objective To evaluate the effiect and safety of Oseltamivir Phosphate Granules in the treatment of community-acquired pneumonia （CAP） in neonates. Methods Clinical data of 75 cases with CAP admitted to our hospital from January 2017 to December 2018 were retrospectively analyzed， and were divided into observation group （32 cases） and control group （43 cases） according to different treatment methods. The control group was given basic treatment， and the observation group was treated with Oseltamivir Phosphate Granules in basic treatment. The duration of major symptoms， length of hospital stay， clinical effect and adverse reactions were compared between the two groups. Results The duration of nasal obstruction， phlegm and lung rale in the observation group was shorter than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in hospitalization days， cough time， total effective rate on the 6th day and adverse reaction rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion Oseltamivir phosphate treatment of CAP in neonates can alleviate some clinical symptoms， but can not shorten the hospitalization days， Oseltamivir phosphate treatment is safe with certain value of clinical application.

[Key words] Pneumonia; Neonates; Oseltamivir Phosphate; Effect; Safety

新生儿社区获得性肺炎（CAP）是新生儿常见病，该病发病快，潜伏期短，严重者可导致呼吸衰竭，多器官功能损伤，危及生命。新生儿CAP病原菌以细菌为主，但早期多有上呼吸道感染接触史，故常合并病毒感染，但新生儿能使用的抗病毒药物少，不良反应明显。因此，早期使用安全有效的抗病毒药物对治疗十分有意义。磷酸奥司他韦是一种高选择性的病毒神经氨酸酶抑制剂，对流感病毒等呼吸道病毒有抑制作用，美国食品与药品管理局（FDA）已批准磷酸奥司他韦用于年龄>14 d有流感症状的新生儿的治疗。本研究探讨磷酸奥司他韦治疗新生儿CAP的有效性及安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2017年1月～2018年12月在汕头大学医学院附属粤北人民医院新生儿重症监护病房住院的新生儿CAP75例。按不同治疗方案分为观察组（32例）和对照组（43例）。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。两组的性别、胎龄、入院时体重、日龄等一般资料及两组治疗前的症状、體征及感染指标较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。新生儿CAP诊断标准[1]：符合以下4项中的3项，且必须满足第3和第4项：①咳嗽、痰鸣、气促伴或不伴发热、黄疸等症状;②发绀、吐沫或伴呻吟、呼吸困难或三凹征;③双肺呼吸音粗或有干湿啰音;④X线胸片表现为斑片状、片状阴影或斑点状条絮影，伴或不伴肺气肿。排除标准：①发病前1周内门诊口服药物治疗，包括抗生素、抗病毒药物;②有严重脏器功能损害的危重症患儿;③早产儿，低出生体重儿，非社区感染者;④未满14 d的新生儿;⑤未达治愈标准要求出院者。

1.2方法

本研究通过回顾性分析，查阅病例，包括性别、胎龄、入院时体重、日龄，症状体征及感染指标：发热、鼻塞、咳嗽、痰鸣、发绀、喘憋、肺部啰音、白细胞计数水平、降钙素原，不良反应发生率。

1.2.1给药方案  对照组给予抗生素、雾化吸入解痉化痰等基础治疗，观察组在基础治疗上加用磷酸奥司他韦颗粒剂（宜昌长江药业有限公司，批号0371803191），按3 mg/kg剂量，2次/d口服，连续5 d。对照组无其他抗病毒治疗。

1.3观察指标及评价标准

住院时间、发热、鼻塞、咳嗽、痰鸣、肺部啰音消失时间（h），治疗第6天时的疗效。疗效标准。显效：经治疗，患儿临床症状和体征消失;有效：经治疗，患儿临床症状和体征改善，但没有完全缓解;无效：临床症状无好转甚至病情加重。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。不良反应记录。消化道症状：呕吐、腹泻、纳差;皮疹、过敏（按药物说明书）。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用非参数检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患儿各观察指标的比较

观察组经治疗后，鼻塞、痰鸣、肺部啰音持续时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而住院时间、咳嗽方面两组差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.2两组临床疗效的比较

两组患儿治疗后第6天的临床疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.3两组不良反应总发生率的比较

两组不良反应主要为呕吐、腹泻、皮疹，不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

3讨论

新生儿CAP是新生儿期最常见的感染性疾病，也是导致新生儿死亡的主要原因之一。病原有细菌、病毒、支原体、衣原体、真菌等。病毒是新生儿CAP常见的病原菌，常见病毒包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒及腺病毒。目前新生儿使用的抗病毒药物较局限。奥司他韦是美国FDA批准的第一个口服有效的神经氨酸酶抑制剂，选择性抑制病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放。且目前耐药较低，对抵抗有神经氨酸酶的病毒仍然发挥重要的作用[2]。FDA已批准奥司他韦用于≥1岁儿童的治疗和预防，2012年12月21日美国FDA进一步批准在2周龄（14 d）以上，有流感症状不超过2 d的儿童中使用奥司他韦治疗，2013年WHO又把它列入儿童基本用药目录中。2013年美国疾病预防控制中心提出对有流感症状的患儿不需要等到实验室检测结果确认后才开始治疗，也不能因为流感病毒阴性而排除诊断停止治疗，为有流感症状患儿提早使用奥司他韦提供很好的理论依据，也为>14 d新生儿出现发热、鼻塞、咳嗽等症状时尽早使用奥司他韦颗粒剂提供了依据[3]。

国内多个研究表明，奥司他韦颗粒剂单用或联合其他中药制剂对儿童流行性感染或小儿病毒性肺炎有较好的临床疗效，尤其对于鼻塞、流涕、发热等症状的缓解有明显效果，并能减少抗生素的使用[4-7]。本研究也观察到新生儿社区CAP使用奥司他韦颗粒剂后，鼻塞、痰鸣、肺部啰音持续时间有明显的缩短，可缓解部分临床症状。但在住院时间及咳嗽方面两组差异无统计学意义（P>0.05）。考虑新生儿是一个较为特殊的人群，CAP多有上呼吸道感染接触史，从而出现鼻塞、发热、咳嗽、痰鸣等症状，病毒感染多有自限性，口服奥司他韦颗粒剂对部分呼吸道病毒有抑制作用，从而改善部分临床症状。但新生儿免疫力低下，容易合并细菌感染。有文献报道，新生儿呼吸道合胞病毒肺炎混合细菌感染比例达52.5%，经验使用抗生素治疗，可能使超过半数的病毒感染新生儿收益[8]。陈鸿羽等[9]报道新生儿CAP病原菌以细菌为主（81.8%），排名前三的分别为：肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及金黄色葡萄球菌。也有研究通过对该院分娩出生的新生儿随访观察，发现213例新生儿CAP的病原菌以细菌检出为主，为呼吸道常见的定植菌，当机体抵抗力下降时进入呼吸道繁殖，引起肺部感染[10]。故在新生儿社区性肺炎CAP，绝大部分单独或合并细菌感染，在使用抗生素的基础上予抗病毒治疗，并不能明显缩短使用抗生素的疗程及住院时间。而国外有研究认为，由于未能早期使用奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂，导致合并细菌感染可能性增加，从而导致抗生素的过度使用。及早使用神经氨酸酶抑制剂，或许会减少合并细菌感染的发生，从而减少抗生素的使用[11]。考虑单纯流感病毒引起的呼吸道感染，尽早使用奥司他韦可能会减少合并细菌感染，因与本资料新生儿CAP的病原菌分布情况不同而出现结论不一致。

奥司他韦口服进入人体后从胃肠道吸收，大部分由肾脏排泄，随尿液排出，药物吸收快、生物利用度高、半衰期长，具有良好的使用效果。奥司他韦报告的副作用大多是消化道症状，多在首次服药后出现，2 d内无需停药症状可消失，耐受性及安全性较好[12-13]。也有文献报道磷酸奥司他韦颗粒可引起精神異常，手抽动等精神、神经系统的不良反应，严重者可出现重度的精神异常情绪[14]。除精神、神经系统的不良反应外，磷酸奥司他韦还可引起呕吐，腹泻等较为常见的不良反应[15]。本资料显示磷酸奥司他韦颗粒剂口服5 d疗程内不良反应发生率仅为6.3%，以胃肠道症状为主，以呕吐、腹泻为主要表现，未见明显烦躁、哭闹不安、手足抽动、抽搐等神经系统不良反应，停药后可自行缓解，且与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。奥司他韦颗粒剂并未产生严重不良反应，整体耐受性好，证实该药物应用于新生儿的可行性。

综上所述，磷酸奥司他韦颗粒剂治疗新生儿CAP可以减轻部分临床症状，安全性好，有一定的临床应用价值。但本研究纳入的样本量偏少，作为回顾性研究有一定的局限性，对CAP的病原菌没作具体分类，结果可能存在偏倚。下一步研究可加大样本量，探讨神经氨酸酶的病毒引起的CAP（如流感病毒）应用奥司他韦的预后和转归。

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（收稿日期：2019-05-06  本文編辑：崔建中）