血糖波动管理是防治糖尿病神经病变的关键

潘锋

“中国脑卒中大会2019—糖尿病及代谢综合征与卒中论坛”5月17日在北京举行，中华医学会糖尿病学分会神经病变学组副组长、北京医院内分泌科副主任潘琦应邀到会作了题为《血糖波动与糖尿病神经病变》的学术演讲。潘琦指出，糖尿病神经病变和认知功能障碍是糖尿病常见并发症，危害严重，致死率致残率高。血糖波动是导致糖尿病神经病变的主要原因之一。改善血糖波动是预防和延缓糖尿病神经病变和认知功能障碍的关键和基础。

神经病变是糖尿病常见并发症

潘琦首先介绍说，由于血糖控制不佳等原因，糖尿病可引发多种慢性并发症。有统计数据显示，糖尿病下肢血管病变发生率为5.2%，脑血管病变发生率为12.6%，心血管疾病发生率为17.1%，高血压发生率为34.2%，糖尿病肾病发生率为34.7%，糖尿病眼病发生率为35.7%，而糖尿病神经病变（DN）发生率则高达61.8%，也有国外学者的研究认为DN发生率高达90.0%，因此DN是糖尿病最常见的并发症。

潘琦介绍，DN分为糖尿病周围神经病变（DPN）和糖尿病中枢神经病变，DPN又可分为远端对称性多发性神经病变（DSPN）和自主神经病变（AN）。DSPN患者多伴有肢端的麻木和疼痛，可诱发多种严重并发症，甚至导致下肢截肢。与非糖尿病患者相比，DN致残致死风险高，DN患者截肢率明显增加，DN也因此成为目前非创伤性截肢的高风险因素。AN可累及泌尿生殖系统、心血管系统、皮肤等多个器官，一旦AN累及心脏自主神经，将增加心血管事件风险和心血管死亡风险。

潘琦说，DN以累及周围神经最为常见，主要影响四肢远端神经功能。60%至90%的糖尿病都会发生DPN，其中20%到30%的DPN是痛性神经病变，患者存在肢端不舒適的感觉，但另有30%到40%的患者没有任何症状，也不会主动就医。DPN起病隐匿，容易被漏诊。有研究显示，50%的2型糖尿病起病10年后会发生DSPN，60%的2型糖尿病起病15年后会发生AN。

糖尿病中枢神经病变主要累及中枢神经系统，表现为可诱发多种认知功能障碍和减退，严重者可导致阿尔茨海默病。60%～70%的2型糖尿病患者存在轻度认知功能障碍，表现为学习记忆能力损害，严重时可出现痴呆。与非糖尿病相比，糖尿病患者轻度认知功能障碍风险增加1.5倍，痴呆风险增加1.3倍到3.4倍;同时轻度或中度认知功能障碍又显著增加糖尿病心血管事件风险和死亡风险，其中心血管事件发生风险由27%增至42%，心血管死亡风险由41%增至56%，全因死亡风险由33%增至50%。

血糖波动是主要原因之一

“近年来有观点提出，血糖波动是糖尿病周围神经病变和认知功能障碍的主要原因之一。”潘琦说。

潘琦介绍，人体正常代谢处于一种平稳状态，如果频繁出现血糖、血压、血脂忽高忽低的情况，将对健康造成很大危害。血糖波动是指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的一种不稳定状态，如游乐场过山车一样“有峰有谷”。饮食、运动、药物、患者胰岛功能衰退等都会引起血糖波动。判断短期血糖波动有两个指标，一个是日内血糖波动，即一天内的血糖波动情况;另一个是日间血糖波动，即第一天、第二天和第三天的血糖差异值，判断长期血糖波动可使用糖化血红蛋白变异性。

潘琦说，诸多引起血糖波动的原因中，最重要的两大原因是餐后高血糖和低血糖，特别是不可感知的低血糖对神经系统影响更大。2018年8月发表的来自中国的最新研究数据显示，亚洲人群血糖波动更大，主要原因是餐后血糖值（PPG）更高。这项研究是一项大型回顾性研究，共纳入8417名2型糖尿病患者，旨在比较口服降糖药血糖控制不佳且未接受胰岛素注射治疗，或需起始注射治疗的东亚2型糖尿病患者与白人2型糖尿病患者的血糖波动差异。研究的首要终点是血糖波动，即早餐前与早餐后的血糖差值，次要终点是午餐和晚餐前后的血糖波动值以及日均血糖波动值。结果显示，早餐、中餐、晚餐和日均血糖波动值，东亚2型糖尿病均高于白人2型糖尿病。

潘琦介绍说，DPN危险因素很多，包括糖尿病病程、糖化血红蛋白水平、体重、年龄等。多因素回归分析显示，血糖波动居DPN独立危险因素之“首”，平均血糖波动幅度（MAGE）与DPN显著相关，血糖波动与DPN发生率及严重程度均成正相关。神经传导速度测定证实，与对照组相比，血糖波动幅度高的一组，患者正中神经、尺神经等在有肢端麻木症状的同时，外周神经传导速度明显降低，且血糖波动幅度大更易引起神经传导功能异常。DPN的严重程度与平均血糖水平、平均血糖波动幅度、血糖标准差等血糖波动监测指标成正相关，血糖波动随着DPN严重程度增加而增加。

频发的低血糖将加剧患者认知功能障碍，有研究发现，低血糖发生频率与认知功能障碍成正相关。与无低血糖史的糖尿病患者相比，低血糖患者认知评分得分明显更低，低血糖发生频率与认知得分呈线性关系，低血糖发作次数越多，认知得分越低。同时，认知功能障碍进一步增加了糖尿病低血糖风险，与认知功能正常患者相比，认知功能障碍显著增加糖尿病重度低血糖风险1.1倍。

潘琦分析认为，血糖波动是通过激活多种不良代谢过程参与了DN的发生和进展。短期或长期血糖波动通过活化氧化应激，致血管内皮功能紊乱、激活凝血系统和炎症反应等过程，引发包括神经病变在内的多种糖尿病大血管和微血管并发症，且血糖波动造成的糖脂毒性进一步恶化了血管内皮功能。

指尖血糖可评价血糖波动

潘琦说，预防和延缓DN与认知障碍需从管理血糖波动、稳定血糖入手，国内外指南或共识一致推荐认为，优化血糖控制可有效预防或延缓2型糖尿病神经病变进展。2013年中华医学会神经病学分会《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》、2017年CDS《中国2型糖尿病防治指南》、2017年ADA《立场声明：糖尿病神经病变》都发布了优化血糖波动管理的推荐。《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》给出了更为实用的建议，即通过指尖血糖评价血糖波动。

目前有3个常用的自我血糖监测（SMBG）评估血糖波动指标，一是血糖水平标准差（SDBG），是通过采集患者1天内7个不同时间点的血糖值进行计算后得到，参考值小于2 mmol/L。二是最大血糖波动幅度（LAGE），这个指标是日内最高和最低血糖值的差，参考值小于4.4 mmol/L。三是餐后血糖波动幅度（PPGE），PPGE是指三餐后2小时血糖与其相应餐前血糖差值绝对值的平均值，参考值小于2.2 mmol/L。将PPGE设定小于2.2 mmol/L是基于国内外广泛循证医学证据而制定的科学参考值。国外一项研究入选了856例接受非胰岛素治疗的患者，检测他们三餐前后的静脉血糖值，结果证实大多数糖尿病患者PPGE大于2.2 mmol/L。我国学者研究提示，糖耐量正常人群中位数PPGE为2.1 mmol/L。当PPGE大于2.2 mmol/L时，尿微量白蛋白排泄率（UAEG）显著增高，外周血循环内皮细胞显著增加，血管内皮功能损伤加速。PPGE有助指導识别和预测DN等糖尿病并发症，PPGE也是目前临床通过指尖血和配对监测能够获得的最方便的血糖波动评价指标。

α-糖苷酶抑制剂改善血糖波动

潘琦说，不同降糖药物对血糖波动的控制效果不同，《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》推荐认为，降糖药对血糖波动的影响主要是从“峰”和“谷”两个方面进行评价的。如二甲双胍降低餐后血糖，无低血糖风险;短效磺脲类促泌剂餐后降糖作用明显，但存在一定低血糖风险;α-糖苷酶抑制剂的主要作用机制是通过延缓碳水化合物吸收，达到减少血糖波动的目的，餐后降糖作用明显有效，单用不会出现低血糖风险。α-糖苷酶抑制剂具有“削峰去谷”的独特降糖机制，单用或联用均可有效改善血糖波动。

最新动物及临床试验探索提示，α-糖苷酶抑制剂可有效保护和明显改善糖尿病患者血管内皮功能。α-糖苷酶抑制剂有效减少粘附在主动脉内皮层的单核细胞数量，改善乙酰胆碱依赖性血管舒张，减少主动脉内膜增厚。临床研究显示，2型糖尿病患者给予α-糖苷酶抑制剂餐前治疗，有助预防血管内皮功能障碍和餐后高血糖引起的心血管功能降低。

尼莫地平联合α-糖苷酶抑制剂治疗DPN研究是一项前瞻性、随机、单盲、阳性药对照、单中心临床研究，入组76例DPN，随机分为尼莫地平单药治疗组和α-糖苷酶抑制剂联合尼莫地平治疗组，两组均连续治疗1个月，比较两组临床疗效、神经传导速度、神经相关生长因子和药物不良反应情况，结果显示，尼莫地平联合α-糖苷酶抑制剂治疗DPN能有效提高神经传导速度和神经相关生长因子，疗效好安全性高。这一研究提示联合治疗有助改善糖尿病患者神经相关因子水平，降低炎性因子水平，增强神经传导功能，缓解神经炎性受损程度且不增加药物不良反应，延缓糖尿病周围神经症状的发生和进展。

动物试验研究还提示，α-糖苷酶抑制剂具有减轻认知功能障碍症状和调节认知相关因子作用。α-糖苷酶抑制剂可缓解SAMP8小鼠与年龄相关的行为缺陷和生化改变，提示具有治疗脑老化的潜力;长期α-糖苷酶抑制剂治疗可缓解SAMP8小鼠空间学习和记忆障碍，提示长期治疗可减轻与年龄有关的空间学习和记忆障碍;α-糖苷酶抑制剂联合辣木叶或籽饮食可调节糖尿病小鼠认知相关因子，缓解氧化应激。此外，α-糖苷酶抑制剂联合二甲双胍可进一步降低血糖波动幅度，联合胰岛素可进一步优化血糖控制。除了血糖控制外，α-糖苷酶抑制剂还可通过早期干预IGT、神经营养修复等方面作用改善糖尿病神经病变。

“改善血糖波动是预防和延缓糖尿病神经病变和认知功能障碍的关键和基础。”潘琦再次强调说。

DPN 的8大发病机制

DPN病因复杂，其发病机制尚未完全阐明，解放军火箭军特色医学中心内分泌科李全民教授介绍了与DPN发病有关的8大机制。他介绍说，传统的DPN发病机制主要包括高血糖应激、代谢性炎症、胰岛素抵抗和神经营养因子减少等四个方面。

大量研究证实，糖尿病高血糖状态使机体氧自由基产生增多，引起氧化应激增强，继而通过多种途径促进DPN发生。如高糖应激可激活多元醇通路，导致神经细胞内山梨醇大量蓄积并形成渗透梯度，同时使神经组织对肌醇摄取障碍，造成其Na+-K+-ATP酶活性下降。这些改变可导致神经组织细胞结构及功能异常，造成神经细胞内环境、代谢平衡破坏及神经传导速度减慢。持续高血糖促使大量非酶促蛋白质糖基化（AGEs）生成增加，沉积于神经组织的AGEs与AGE受体结合，破坏神经髓鞘完整性，影响神经组织微管蛋白。微管系统结构和功能改变可引起神经分泌障碍、轴索神经传导缺陷和轴索萎缩。

糖尿病患者血清中的炎症细胞因子、黏附分子和趋化因子均有所增多，其中TNF-α可与细胞膜上的离子通道发生作用，使神经元兴奋性迅速提高并使这些通道传导性持续增加，诱发病理性疼痛和DPN。糖尿病胰岛素抵抗时，胰岛素受体和胰岛素受体底物广泛地表达于外周神经元的胞体和轴突。糖尿病高胰岛素血症时，神经元出现胰岛素抵抗从而影响神经细胞功能和下游信号传导，抑制神经轴突生长，导致神经元损伤和功能障碍。神经营养因子是一类对中枢神经和周围神经系统均有营养活性的小分子多肽或蛋白质，高血糖环境下神经营养因子合成不足，可能致使神经肽转录水平降低，影响神经正常生理功能或神经损伤后修复再生，进而引起不同程度DPN。

李全民教授介绍，近年来有关DPN发病机制研究取得了一些新的进展。一是遗传易感性，临床实践发现，严格控制血糖虽可以延缓和减轻DPN，但不能彻底阻止DPN的发生;而一些血糖控制不佳的糖尿病患者却不发生DPN;这说明遗传因素在DPN发病机制中占有重要地位。对遗传易感性和易感基因的识别，有助于加深对DPN发病机制的理解，识别发病风险和精准治疗。

二是施万细胞（schwann cell，SC）凋亡。SC是周围神经系统的胶质细胞，能够分泌表达多种神经营养因子，防止神经元胞体死亡，促进轴突髓鞘化，生理情况下，SC作为轴索包裹细胞，对轴索有绝缘保护、营养支持、损伤修复等作用。研究证实糖尿病小鼠体内SC核凝集、核固缩及明显空泡形成较多，可能是SC凋亡信号转导通路异常，SC凋亡增加所致。由于对轴突营养作用减弱，进而导致轴突萎缩死亡和DPN的发生。

三是微糖尿病周围神经病变血管病变。在长期持续高血糖状态下，血管胶原与结构蛋白发生非酶性糖基化，导致神经纤维束膜内毛细血管内膜和基底膜增生增厚，发生透明变性，内皮细胞肿胀和增生，管腔狭窄，导致血管阻力增加，造成神经滋养血管低灌注和神经内膜缺氧，进而发生神经变性坏死。另外微血管血小板聚集，红细胞脆性增大，血凝成分增多会导致血液处于高凝状态，容易引起血管阻塞而加重组织缺血缺氧。

四是血清电解质紊乱在糖尿病中很常见，可能与高血糖引起的渗透性液体移动或渗透性利尿引起的全身损伤有关。有研究发现，糖尿病患者血清镁离子、磷离子降低，镁、磷元素在ATP降解中有着重要作用，低磷血症可导致神经氧供降低从而导致神经损伤，补充磷酸盐可以逆转神经症状并为神经元提供能量。

专家简介

潘琦，女，主任医师，副教授，硕士生导师，现任北京医院内分泌科副主任，北京医院全科医师培训基地副主任。系中华医学会糖尿病学分会青年委员，中华医学会糖尿病学分会神经病变学组副组长，中华医学会老年分会青年委员会副主任委员，中国医师协会内分泌代谢分会委员，北京医学会糖尿病分会常委兼秘书。主持国家或省部级课题四项，参与多项国家重大攻关课题、国家自然科学基金等项目，在国内外核心期刊发表论文40余篇。