可溶性生长刺激表达基因2蛋白在急性心肌梗死中的研究进展

急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所致的心肌坏死，是临床常见的危急重症。随着经皮冠状动脉介入术(PCI)的广泛应用，心肌梗死患者得到了有效治疗，但术后出现的再发心肌梗死、心力衰竭、死亡等仍是治疗的难点。尽早识别心肌梗死后高危人群，给予个体化治疗，对于心肌梗死患者的管理至关重要。近年来，肌钙蛋白I(cTnI)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、心房利钠肽前体中间片段(MR-proANP)等多种生物标志物在心肌梗死发生发展中的变化情况成为了研究重点。sST2是白细胞介素(IL)-1受体家族成员，对AMI严重程度、治疗和预后评估具有一定的指导作用。

1 sST2概述

人心肌细胞、肥大细胞、巨噬细胞以及激活的辅助性T细胞2均能广泛表达生长刺激表达基因2蛋白(ST2)[1]。ST2主要存在跨膜型ST2(ST2L)和sST2两种异构体，二者可竞争性结合IL-33而发挥生物学效应[2-3]。ST2L含有完整的胞内区域、胞外区域和跨膜片段，ST2L与IL-33结合后可以激活在心肌肥厚中起关键作用的核因子κB(NF-κB)通路[4-5]，拮抗血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素介导的心肌肥厚作用[4]。IL-33/ST2L信号通路还在拮抗心室重构、减少心肌细胞凋亡、改善心功能等方面发挥重要作用[5]。sST2是一种循环亚型，仅含有胞外区域，在炎症性疾病和心脏疾病时升高。当血sST2水平升高时，其作为一种诱骗受体，可以阻断ST2L与IL-33的结合，从而拮抗IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用，加快疾病进程，影响患者预后。

2 sST2的检测方法

Presage sST2是采用酶联免疫吸附试验检测血sST2水平的方法，其使用的抗体基于含有完整ST2序列的人类cDNA文库[6]。该方法以完整的ST2序列作为序列源，利用聚合酶链式反应构建包含人类全部sST2序列且具有重组六聚组氨酸提纯标志物的表达载体，通过瞬时转染技术转染人胚胎肾293细胞(HEK293)而获得重组蛋白，故该方法所使用的抗体拥有完整的sST2序列，能够灵敏地检测血sST2水平[6]。有研究发现，采用Presage sST2检测方法，样本可以在室温条件下放置48 h，4℃放置7 d，-20℃～-80℃放置至少1.5年[7]。ASPECT-PLUS ST2是快速定量测定人血浆中sST2水平的侧流免疫分析方法，从样品制备到结果判读的总时间不超过35 min[8]。这些方法使sST2的临床检测更为便捷，应用更加广泛。

3 sST2与AMI的关系及临床意义

3.1 sST2与AMI病情严重程度的相关性

研究表明，急性冠脉综合征(ACS)患者的sST2水平高于稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)和非ACS患者，并且sST2水平与ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的死亡率相关，但与非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或稳定型心绞痛患者关系不大[9]。Wang等[10]研究发现，心肌梗死患者血sST2水平与Gensini评分呈正相关。王君实[11]的研究发现，STEMI患者血sST2水平显著高于NSTEMI患者，而NSTEMI患者血sST2水平高于不稳定型心绞痛患者，该研究表明，sST2水平与AMI严重程度相关，但与罪犯血管部位无相关性。以上研究均说明，血sST2水平可能与心肌梗死病情严重程度相关，有望为心肌梗死严重程度的初步判断提供信息。

3.2 sST2在AMI患者治疗中的价值

Huang等[12]根据基线sST2水平(>56 ng/mL或≤56 ng/mL)和β受体阻滞剂用量(≥47.5 mg或<47.5 mg)将STEMI患者分为4组，发现基线sST2水平升高而β受体阻滞剂用量低是患者1年内出现心血管事件的独立预测指标；通过sST2升高水平定义心血管事件高风险人群，当β受体阻滞剂用量达到较高水平时，该人群心血管事件发生风险降低，提示sST2可以筛选出从大剂量β受体阻滞剂治疗中获益的STEMI患者。通过结扎冠状动脉左前降支构建心肌梗死大鼠模型，发现与安慰剂组相比，β受体阻滞剂可使心肌梗死大鼠血sST2水平显著降低，左室功能显著改善，梗死面积显著减少，而不影响对心脏有保护作用的IL-33的表达[13]。Snchez-Ms等[14]通过结扎冠状动脉左前降支构建心肌梗死大鼠模型，发现其血sST2水平明显升高，且与IL-6、肿瘤生长因子-α、转化生长因子-β、单核细胞趋化蛋白-1、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原等炎性反应和纤维化标志物的水平呈正相关，提示sST2在心肌缺血性损伤的早期发挥重要作用，早期干预sST2的表达有望抑制心室重构的发生发展。

3.3 sST2水平与AMI患者预后的关系

有研究发现，在接受PCI治疗的心肌梗死患者中，血清sST2>58.7 ng/mL的患者在1年随访中发生心血管不良事件的概率明显增加[15]；sST2为58.7 ng/mL时，预测1年不良事件发生率的敏感度和特异度分别为57.9%和73.9%；预测1年全因死亡率的敏感度和特异度分别为70.0%和77.2%。Yu等[16]的研究也发现，血sST2水平可以作为接受PCI治疗的STEMI患者1年不良事件发生率的独立预测因子[16]。一项纳入180例AMI患者的研究表明，血sST2水平对预测PCI后AMI患者1年不良事件发生率具有潜在价值[10]。何蕾等[17]的研究则发现，sST2>56.68 ng/mL可以作为STEMI患者出院后30 d内发生主要不良事件的独立预测因子。一项即时测定STEMI患者血sST2水平的研究发现，sST2水平可用于评估急性重症监护期间心血管不良事件的发生情况[8]。Jenkins等[18]在一项纳入了1 401例AMI患者的研究中发现，在为期5年的随访中，随着sST2水平的升高，AMI患者死亡和心力衰竭的风险显著增加，即使在校正了年龄、性别、伴随疾病、Killip分级、肌钙蛋白I(cTnI)峰值等因素后，这种风险仍未显著降低，说明sST2独立于心肌梗死严重程度和其他相关伴随疾病，是心肌梗死患者发生心血管不良事件的独立预测因子。Kohli等[19]的研究显示，sST2>35 ng/mL的ACS患者，在出院后30 d和1年内发生心源性死亡和心力衰竭的风险增加了3倍。在2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)指南中，sST2被认为可以用于心力衰竭患者的危险分层，尤其是在心力衰竭急性期[20]。但sST2水平的变化是否可以用于指导AMI的诊疗，尚有待进一步的循证医学证据支持。

4 AMI患者血sST2与其他心肌梗死标志物的相关性

利钠肽被广泛认为是多种心血管疾病的标志物，与AMI的预后呈负相关[21-22]。有研究发现，与其他心肌损伤标志物如NT-proBNP、MR-proANP相比，sST2预测STEMI患者30 d心血管死亡和心力衰竭风险的优势比最强[23]。Barbarash等[24]研究了sST2水平与STEMI患者住院期间不良事件发生率的相关性，发现sST2水平增加使STEMI患者住院期间发生并发症的风险增加1.7倍，其预测不良事件发生的敏感度为76.9%，特异度为69.4%；而NT-proBNP水平增加使STEMI患者住院期间发生并发症的风险增加1.2倍，其预测不良事件发生的敏感度和特异度分别为69.6%和65.3%[24]；在心肌梗死早期联合检测sST2和NT-proBNP，其预测STEMI患者住院期间发生不良事件的敏感度达81%，特异度达72%[24]。Marino等[25]的研究发现，sST2与高敏cTnI(hs-cTnI)相比，预测ACS患者住院期间及出院后30 d死亡的价值更高，而且sST2对STEMI患者的预后评估价值高于NSTEMI患者。但也有研究指出，与其他标志物相比，sST2在预测心肌梗死患者主要心血管不良事件和死亡的发生方面并没有显示出统计学上的改善，联合评估sST2并不能提高其他标志物的预测效率[15]。因此，sST2是否能较其他标志物提供更有意义的临床信息，尚需更多的临床和基础研究支持。

5 局限与展望

sST2不受年龄、性别、肾功能等危险因素影响[26]，作为心肌梗死的一种新型生物标志物，已展现出相较于传统标志物的优势，具有临床应用前景。鉴于目前的研究随访时间均较短，血sST2是否能作为预后标志物应用于临床，还需要更多的临床试验去验证。在某些炎症性疾病及免疫性疾病中，血sST2水平也会升高[26]，sST2缺乏特异性。此外，血sST2的最佳界值尚未统一，还有待进一步研究明确。