增液通腑逐瘀方灌肠对脓毒症急性胃肠损伤患者肠屏障的修复作用*

高薇薇，阚建英，于乃浩

（天津市中医药研究院附属医院重症监护病房，天津 300120）

脓毒症是机体对感染的反应失衡而导致危及生命的多器官功能障碍[1]，涉及多个脏器系统以及免疫反应、炎症反应等多个方面，发病率和病死率较高[2]。急性胃肠损伤（AGI）在重症患者中常见，而脓毒症是导致AGI最重要的病因[3]。胃肠道抵御脓毒症攻击最重要的结构为肠屏障，肠道菌群移位增加了脓毒症并发多脏器功能障碍综合征（MODS）的可能，因此肠屏障功能破坏导致的AGI对脓毒症的发生、发展、转归有重要影响。本研究应用增液通腑逐瘀方灌肠治疗脓毒症AGI患者，观察对肠屏障的修复功能，探讨其可能的机制，为中西医治疗脓毒症AGI提供临床依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究获得患者或其直系亲属知情同意，符合医学伦理学标准，取得医院伦理委员会同意。选取2016年6月——2018年8月本院重症医学病房收治的60例符合入选条件的患者为研究对象，按照随机数字表法随机分为治疗组30例，对照组30例。对照组1例因感染加重、多器官衰竭死亡，实际完成观察29例。

1.2 诊断标准 1）西医诊断标准：脓毒症诊断标准参照诊断《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》的标准[4]。2）中医诊断标准：符合脓毒症中医诊断中瘀毒内阻证的诊断要点[5]：高热，或神昏，或疼痛状如针刺刀割，痛处固定不移，常在夜间加重，舌质紫暗或有瘀血斑，脉沉迟或沉弦。

1.3 纳入标准 1）年龄18～85岁。2）符合上述中西医诊断标准。3）入住ICU时间为24 h之内。4）AGI分级I～Ⅲ级，且具备腹部胀气、肠鸣音减弱或消失（持续时间超过24 h）、麻痹性肠梗阻中的1项或几项；⑤签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）肠内营养的绝对禁忌症，如：急性消化道大出血（1次出血量大于400 mL），肠梗阻以及胃肠减压的患者。2）有胃肠道肿瘤者和（或）近期胃肠道手术切除史。3）近1个月出现急性胃肠道疾病者。4）有急、慢性肠道疾病等。5）慢性腹泻患者。6）有严重痔疮或者别的原因不能灌肠者。7）血流动力学不稳定或临终状态。8）预后恶劣，并可能为患者死亡主要原因的病症。

2 治疗与观察方法

2.1 治疗

2.1.1 对照组治疗 给予单纯西医治疗，西医综合治疗方案参照《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》的标准[4]和2012年欧洲危重病医学会对AGI的定义分级和处理指南[6]制定，包括早期抗感染治疗（经验性选择广谱抗菌药物，并根据临床效果及病原学结果等调整治疗方案）、液体复苏、脏器功能支持、维持内环境稳定、营养支持、针对原发病治疗、改善胃肠道功能治疗等，疗程为10 d。

2.1.2 治疗组治疗 在对照组单纯西医治疗基础上，给予增液通腑逐瘀方灌肠，150 mL/次，每12 h一次，疗程为10 d。增液通腑逐瘀方制剂购自本院，药物组成为：玄参20 g，麦门冬20 g，生地20 g，生大黄 15g（后入），芒硝10g（冲），红藤 30g，败酱草 30g。将除大黄、芒硝外的药物以水浸泡0．5 h，武火急煎至水开，文火煎45 min，加入大黄，再煎15 min，加入芒硝搅匀后冷却至室温，将汤液滤出，并浓缩至300 mL，制成每毫升含药0．5 g的灌肠药液。

2.2 观察指标

2.2.1 患者一般情况 包括年龄、性别、感染部位。

2.2.2 AGI分级及疗效判定 分别于治疗前后对患者胃肠功能状况进行AGI分级，分级标准参照2012年欧洲危重病医学会对AGI的定义和分级[6]。AGI疗效判定：1）治愈：胃肠功能完全恢复，影响胃肠功能的危险因素解除，AGI分级为0级。2）好转：胃肠功能较前明显改善，AGI分级下降≥1级。3）无效：胃肠功能较前无变化，AGI治疗前后无改变；总有效例数=治愈例数+好转例数。

2.2.3 腹腔内压力（IAP） IAP采用膀胱内测压法间接测定，每组患者治疗前、治疗后第5天、第10天各测定1次。

2.2.4 评分 包括急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分和中医证候疗效积分。每组患者治疗前、治疗后第5天、第10天各测定1次。中医证候积分标准：根据《中药新药临床研究指导原则》[7]拟订脓毒症（瘀毒内阻证）证候评分量表，评价指标包括：主症：高热、神昏；次症：出血、舌象及脉象，主症根据轻重程度积 0、2、4、6分，次症积 0、1、2、3 分。

2.2.5 肠屏障标记物及炎症指标 每组患者治疗前、治疗后第5天、第10天各测定1次。其中肠屏障标记物包括：1）肠脂肪酸结合蛋白（IFABP）。2）二胺氧化酶（DAO）。3）D 乳酸（D-Lac）。炎症指标包括：C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）。取患者静脉血3 mL，离心收集血清，用酶联免疫吸附（ELISA）测定IFABP、DAO水平，PCT采用荧光免疫层析法，CRP采用散射比浊法，D-Lac水平应用分光光度计测定，肠黏膜试剂盒均购自赫澎（上海）生物有限公司。

2.3 统计学方法 实验数据用SPSS 18．0统计软件进行统计处理。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差描述，两组间比较用两独立样本t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析，计数资料组间比较χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，P＜0．05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、感染部位、治疗前AGI分级及治疗前IAP、中医证候积分、APACHEⅡ评分、血清IFABP、DAO、DLac、CRP及PCT水平等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0．05），说明两组一般资料有可比性。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information of patients between two groups

3.2 两组患者治疗前后AGl疗效判定比较 治疗结束后，治疗组治愈4例，好转16例，无效10例，总有效率66．67%；对照组治愈1例，好转10例，无效18例，总有效率37．93%，经秩和检验，观察组AGI疗效判定优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0．05）。见表 2。

表2 两组患者治疗前后AGI疗效判定比较Table.2 Com parison of AGIeffecacy of patientsbefore and after treatment between two groups [例（%）]

3.3 两组患者腹内压、中医证候积分和APACHEⅡ评分比较 治疗后第5、10天，两组患者腹内压、中医证候积分和APACHEⅡ评分均较治疗前明显降低（P＜0．05），治疗组较对照组同期水平下降更明显，差异有统计学意义（P＜0．05）。见表 3。

3.4 两组患者肠屏障标记物水平及炎症指标水平比较 治疗后第5天及10天，与治疗前比较，两组患者 IFABP、DAO、D-Lac、CRP 及 PCT 均明显降低（P＜0．05），治疗组上述指标水平均明显低于对照组同期水平，差异具有统计学意义（P＜0．05）。见表4。

表3 两组患者腹内压、中医证候积分和APACHEⅡ评分比较Tab.3 Com parison of abdom inal pressure，TCM syndromespoints and APACHEⅡscoresof patients between two groups

表3 两组患者腹内压、中医证候积分和APACHEⅡ评分比较Tab.3 Com parison of abdom inal pressure，TCM syndromespoints and APACHEⅡscoresof patients between two groups

注：与治疗前比较，*P＜0．05；与对照组同期比较，#P＜0．05。

组别 例数 时间 腹内压（mmHg）中医证候积分（分）APACHEⅡ评分（分）治疗组 30 治疗前 12．02±2．61 17．23±5．91 20．84±6．49 30 治疗 5 d 6．08±2．41*#10．14±3．19*#13．53±3．72*#30 治疗 10 d 4．27±1．63*# 5．85±1．20*#10．07±4．21*#对照组 29 治疗前 11．86±2．67 16．71±4．98 22．93±7．94 29 治疗 5 d 8．39±1．76* 13．39±2．71* 17．55±4．24*29 治疗 10 d 7．55±1．63* 11．18±1．91* 15．50±6．03*

4 讨论

肠屏障在脓毒症发生发展的过程中既是受害者也是元凶[8]。它可以有效地阻止肠腔内细菌、毒素通过肠道黏膜进入组织血液中，是抵御细菌移位的天然屏障。脓毒症诱发了肠道上皮损伤，导致肠黏膜通透性增加[9]，引起肠道内的细菌、毒素移位，促进肠源性感染的发生，加重了脓毒症MODS的发生率和病死率[10]。目前临床上较客观地评价肠屏障功能的检测主要是血清学标志物的检测，从以下几个方面来进行评价：肠通透性检查、肠黏膜损伤检查和肠缺血指标检查，IFABP是反映早期肠缺血的指标[11]，具有较高的特异性。血浆二胺氧化酶（DAO）是肠黏膜上皮细胞受损的指标，具有高度活性和特异性，且以空肠和回肠中活性最高[12]。D-Lac是反映肠黏膜损伤的指标，是细菌发酵的代谢产物[13]。保护肠屏障结构和功能的完整性，可以减少细菌和内毒素的入血，阻止病情加重和恶化，防止发生恶性循环，降低MODS的发生率并改善患者愈后[14]。因此早期评估肠屏障功能可以提供及时的临床预警及病情评估，对指导和评价脓毒症患者的治疗具有重要的临床意义[10]。

胃肠属阳明，多气血之脏器，属传化物而不藏。严重脓毒症患者常伴胃肠功能障碍，证属热毒瘀滞，升降失常。脓毒症患者胃肠道由于受到严重打击，在早期不宜内服药物的情况下，直肠给药就成了解决这一困难的有效途径。中医理论中，“肺与大肠相表里”学说是对肠道黏膜屏障、肠道细菌及内毒素移位与脓毒症三者关系的描述。胃肠功能障碍患者因津液亏耗，燥屎不行，故而下之不通，此是无水舟停，急性胃肠功能障碍患者气阴两虚为主，气虚则推动乏力，秽浊积于体内不能排出，瘀久化热，加重津液的亏耗。所以用增液汤（玄参、生地、麦门冬）能滋阴润燥，并用承气汤硝黄攻下，以便舟行。增液通腑逐瘀方中大黄泻下攻积，清热凉血，泻火解毒，活血祛瘀。芒硝清热泻下，玄参滋阴润燥，润肠通便，麦门冬滋阴润肺，益胃生津，助玄参“通二便”之用，生地清胃热，养胃阴，生津液，与麦门冬相伍“补肺阴，壮肾水，使金水相生，津自充而肠自润”。诸药合用，养阴增液，使肠得润，热得除而便自通。在原方基础上，本研究中加入了红藤、败酱草，红藤活血通络，败毒散瘀；败酱草清热解毒，消痈排脓，活血行瘀。现代药理学研究认为，红藤含有大量黄酮类化合物，具有明显的抗菌作用[15]；败酱草能增强网状细胞和白细胞的吞噬能力，提高机体的抗感染力，促进抗体形成，从而达到抗菌消炎的目的[16]。本次研究中，治疗组患者给予增液通腑逐瘀方治疗后，IAP、AGI分级均较对照组明显改善，肠屏障指标、炎症指标、中医证候积分和APACHEⅡ评分较对照组均明显下降，这与文献报道的以“通腑攻下”为代表的中药制剂具有保护肠道黏膜、促进胃肠道蠕动和改善肠道局部血液循环作用[17-19]一致。

表4 两组患者肠屏障标记物及炎症指标比较Tab.4 Com parison of intestinal barrier markersand inflammatory indexes of patients between two groups

表4 两组患者肠屏障标记物及炎症指标比较Tab.4 Com parison of intestinal barrier markersand inflammatory indexes of patients between two groups

注：与治疗前比较，*P＜0．05；与对照组同期比较，#P＜0．05。

组别 例数 时间 IFABP（ng/mL） DAO（μg/L） D-Lac（mmol/L） CRP（mg/L） PCT（ng/mL）治疗组 30 治疗前 89．31±12．84 11．32±3．94 9．83±2．54 128．80±20．71 21．42±7．53 30 治疗 5 d 49．32± 7．93*# 6．13±1．87*# 4．65±1．47*# 62．32±18．54*# 10．91±6．25*#30 治疗 10 d 33．20± 6．39*# 4．41±0．91*# 3．22±1．24*# 29．80± 7．83*# 3．42±0．72*#对照组 29 治疗前 87．63±13．12 10．53±4．12 9．73±2．25 123．22±20．93 22．63±9．14 29 治疗 5 d 61．33±10．64* 8．33±2．71* 8．72±1．45* 78．14±13．20* 15．83±7．14*29 治疗 10 d 57．58±12．03* 7．44±1．15* 5．67±0．71* 61．66±11．74* 11．24±3．73*

综上，在单纯西医治疗基础上联合增液通腑逐瘀方灌肠对脓毒症AGI患者的肠屏障具有一定的改善、修复功能。