钯炭催化酮的还原胺化反应研究

陈 霞，刘晋言，吴情飞，吴明韦

(六盘水师范学院 化学与材料工程学院，贵州 六盘水 553004 )

仲胺化合物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、天然产物、染料等功能性化合物的合成[1]。随着绿色化学和精准制备理念的深入，开发合成仲胺的绿色、简单方法，具有重要研究意义。近二十年的发展中，非均相催化[2-5]、转移氢化[6-10]等领域的研究受到持续广泛的关注，并取得了大量前沿的研究成果。本文中，通过催化剂、转移氢化试剂、溶剂、温度等反应条件的筛选，获得了钯炭催化酮与伯胺转移氢化-还原胺化合成仲胺的最佳条件；并通过底物适用范围的考察，将此催化转化体系扩展至多种仲胺的合成。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对甲氧基苯胺(≥99%)等胺类、苯乙酮(≥99%)等酮类、甲酸铵(AR)、甲酸钠(AR)、甲酸钾(AR)、乙酸铵(AR)、氯化铵(AR)、钯炭(含钯量10 wt% ，含水量50 wt%)、乙酸钯(98%)、氯化钯(98%)均为萨恩化学技术(上海)有限公司试剂；其它所用溶剂等均为市售分析纯或化学纯试剂。

Bruker DPX-400核磁共振光波谱仪：德国 Bruker公司。1H-NMR(400 MHz)，13C-NMR(100 MHz)。化学位移(δ)，耦合常数(J)单位Hz。峰形表示为：s = 单峰，d = 双峰，t = 三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰。1H-和13C-NMR以CDCl3的残存溶剂峰作为测量化学位移的基准(1H NMR， δ 7.26，13C NMR， δ 76)。

1.2 实验方法

室温条件下，将胺1(0.5 mmol，1.0 equiv) 、Pd/C(相对于底物酮5.0%)、甲酸铵(126.0 mg，2.0 mmol，4.0 equiv)加入到Schlenk管(25 mL)中，然后加入乙醇(3.0 mL)并搅拌均匀；向以上反应体系中加入酮2(0.5 mmol，1.0 equiv)，室温下搅拌反应，并用薄层层析色谱(TLC)监测反应进行情况；待反应完全(约10 h)，将反应液转移至圆底烧瓶中，减压蒸馏浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 = 20/1)纯化获得仲胺产物3，产物经1H-NMR和13C-NMR确定其结构。

4-Methoxy-N-(1-phenylethyl)benzenamine (3a)。Yield: > 99%,113.0 mg,colorless oil。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 1.51 (d,J = 6.7 Hz,3H),3.70 (s,3H),3.79 (s,1H),4.43 (q,J = 6.7 Hz,3H),6.47～6.49 (m,2H),6.68～6.71 (m,2H),7.21～7.38 (m,5H);13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 25.4,54.4,55.9,114.7,114.9,126.1,127.0,128.8,141.8,145.7,152.1。

2 结果与讨论

以苯乙酮与对甲氧基苯胺的转移氢化-还原胺化反应为模型，分别考察了催化剂、转移氢化试剂、溶剂和温度等条件对反应的影响，并获得最佳反应条件；在最优反应体系中，考察了底物中取代基的空间位阻和电子效应对反应的影响。

2.1 反应条件筛选

为了获得最佳反应条件，以苯乙酮与对甲氧基苯胺为基础原料，分别考察了催化剂种类和量、转移氢化试剂的种类和量、溶剂和温度等影响因素，如表1所示。

表1 反应条件优化

Table 1 Optimization of the reaction conditions

EntryCat.(x)Hydrogen Source (y)Solvent (T ℃)Yield/%1Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (2.0)EtOH (60)732Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (60)803Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)974Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (3.0)EtOH (RT)865Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)MeOH (RT)956Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)1,4-dioxane (RT)527Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)CH3CN (RT)598CuI (10 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA9Fe(acac)3 (10 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA10RuCl3·3H2O (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA11PdCl2 (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)trace12Pd(OAc)2 (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)trace13Pd/C (5 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)> 9914Pd/C (2 wt%HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)7615/HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA16Pd/C (5 wt%)/EtOH (RT)NA17Pd/C (5 wt%)HCO2Na (4.0)EtOH (RT)NA18Pd/C (5 wt%)HCO2H (4.0)EtOH (RT)NA19Pd/C (5 wt%)HCO2K (4.0)EtOH (RT)NA20Pd/C (5 wt%)NH4OAc(4.0)EtOH (RT)NA21Pd/C (5 wt%)NH4Cl (4.0)EtOH (RT)NA

首先，以苯乙酮和对甲氧基苯胺为原料、钯炭(10%)为催化剂、乙醇为溶剂，初步考察了甲酸铵的用量和温度对反应的影响(Entries 1～4)。实验结果表明，在60℃下，甲酸铵(4.0 equiv)为转移氢化试剂时，能够以80%的收率分离得到目标产物；降低反应温度于室温条件后，使得反应收率明显提高，达97%。从实验现象和结果分析，在60℃条件下，观察到有气泡从反应液中溢出，推测温度较高条件下，析氢速度较快，不利于转移氢化过程的进行，故室温是此反应较适宜的温度条件；转移氢化试剂甲酸铵的用量为4.0 equiv较好。

随后，分别考察了溶剂、催化剂种类和用量等因素对反应的影响。溶剂筛选(Entries 5～7)结果表明，乙醇为此反应的最佳溶剂。当改变催化剂为碘化亚铜、乙酰丙酮酸铁或氯化钌时(Entries 8～10)，反应不能进行；而以氯化钯或乙酸钯为催化剂时(Entries 11～12)，仅微量目标产物生成。从实验结果分析，在铜、铁、钌等催化作用下，无法催化甲酸铵的分解析氢，故反应不能进行；当采用钯盐作为催化剂时，由于甲酸铵分解初期生成的氨气导致催化剂失活，无法进一步催化反应进行，故仅微量产物生成。针对钯炭催化剂的用量优化(Entries13～15)表明，5.0%为此反应的最佳催化剂投入量。

最后，在以上条件优化的基础上，分别考察了其它铵盐和甲酸盐作为转移氢化试剂对反应的影响(Entries 16～21)。筛选结果表明，仅以甲酸铵为转移氢化试剂条件下，此反应能够顺利进行。分析认为，在钯炭催化作用下，无法催化其他甲酸盐或铵盐的分解析氢过程，导致反应无法进行。

通过以上反应条件的考察，获得苯乙酮与对甲氧基苯胺转移氢化-还原胺化反应的最佳条件为：Pd/C (5.0%)为催化剂，甲酸铵(4.0 equiv)为转移氢化试剂，乙醇为溶剂于室温下反应。

2.2 底物适用范围考察

在以上所取得的最优反应体系中，考察了底物中取代基的空间位阻和电子效应对反应的影响，如图1所示。

实验结果证明，在上述反应条件下，所考察的酮和伯胺均能够顺利发生转移氢化-还原胺化反应，并取得了88%～99%的收率。首先，考察了苯乙酮及其类似物与芳胺中取代基的空间位阻和电子效应对反应的影响(3a-3i)。反应结果表明，酮和胺中取代基对反应结果影响不显著，反应均能顺利进行并取得优异的收率。

为了进一步拓展底物的适用范围，分别考察了1-四氢萘酮和黄酮及其衍生物在此反应体系中的适用性(3j-3q)。实验结果表明，环状酮类化合物亦能够顺利发生以上反应，并取得了88%～95%的收率。

图1 取代基对反应的影响

Fig.1 The effect of substituents in the reaction

3 结论

经过酮与伯胺的转移氢化-还原胺化反应研究，成功实现了简单体系中仲胺的合成，取得了令人满意的研究结果，具体如下：

(1)获得了钯炭催化酮与伯胺转移氢化-还原胺化的最佳反应条件，即为：Pd/C (5.0%)为催化剂，甲酸铵(4.0 equiv)为转移氢化试剂，乙醇为溶剂于室温下反应。

(2)以上反应体系能够适用于多种酮和伯胺的转移氢化-还原胺化反应过程，并以88%～99%的反应收率，为仲胺的高效-直接合成开发了一种新的转化体系。