Cyp2c19 基因检测在氯吡格雷治疗冠状动脉心脏病中的意义

李旭东 苏志强 黄德城 杨云 黄有胜 唐永红 代珊荣

冠状动脉粥样硬化会导致血管发生阻塞，致使冠状动脉出现循环障碍、心肌缺血缺氧的一种心脏疾病，并且此疾病非常的普遍。冠心病的发病率与死亡率在当前的全世界范围内都非常的高。而急性冠状动脉综合征发作的患者，治疗时主张采用抗血小板，可以预防发生冠状动脉粥样硬化血栓[1-2]。氯吡格雷可以与血小板表面上的二磷酸腺苷进行选择性地结合，然后来控制血小板的聚集。因为氯吡格雷的抗血小板作用之间存在着差异，所以，部分患者的血小板聚集能力不能被有效地抑制，而这种情况就被称为氯吡格雷抵抗。出现抵抗的原因是因为氯吡格雷是一种前体药，需要经过肝酶Cyp2c19催化氧化然后生成2-氧基-氯吡格雷，并进行水解之后形成活性代谢物，最终发挥自身的作用。而由于每个患者体内的Cyp2c19基因型具有着多样性，所以，本研究先使用氯吡格雷进行基因型检测，再根据检测的结果选择适合的药物，以此来提高治疗的有效性[3-4]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取自2016年1月—2017年10月的我院冠心病患者120例为本次研究对象，本次研究经我院医学伦理委员会批准，患者均对本次研究知情并签署同意书。其中，所有患者均有心绞痛症状，并经运动平板、冠脉CTA、冠脉造影证实为冠心病，排除PCI术后、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、过敏等。采用随机分组的方式将患者分成观察组与对照组，而两组患者的一般资料比较，无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

1.2 方法

1.2.1 Cyp2c19基因型检测 取观察组患者的2 mL静脉血液，然后使用乙二胺四乙酸盐抗凝，在-20℃环境下保存，原因是为了提取基因组DNA。而提取基因组DNA采用的则是Tiangen基因组DNA提取试剂盒，根据说明书来进行血样基因组DNA的提取。而对患者Cyp2c19基因型进行分型则是采用上海百傲科技有限公司生产的Cyp2c19基因型检测试剂盒。

1.2.2 药物治疗 在常规治疗的基础上，对照组使用口服乐普药业股份有限公司所生产的氯吡格雷（规格：75 mg×7片/盒，批准文号国药准字H20123116）进行抗血小板的治疗，每日服用一次，首日首次剂量300 mg，首日之后每日一次，口服75 mg，连续口服12个月。在常规治疗的基础上，观察组其中为Cyp2c19 618GG基因型的患者实施氯吡格雷抗血小板的口服治疗，每日服用一次，首日首次口服剂量300 mg，然后每日一次口服75 mg，连续12个月；而为Cyp2c19 618GA与Cyp2c19 618AA基因型的患者则是口服AstraZeneca AB生产的替格瑞洛（规格：90 mg×14片/盒，国药准字J20130020），首日首次口服一次，剂量180 mg，然后每日每次服用90 mg，每日需要2次，坚持连续服用12个月。

1.3 观察指标

经过12个月的治疗之后，观察两组患者的Cyp2c19基因型的分布情况，并在此期间需要将两组患者的不良心血管终点事件（反复心绞痛发作需PCI或是搭桥手术，与心肌损伤有关的肌钙蛋白升高）等各项事件的发生率详细的记录下来。并观察两组患者的出血事件的发生率，分别是（大出血事件、中等出血事件、小出血事件），大出血具体表现为脑出血、消化道大出血等；中等出血则表现为皮肤瘀点、瘀斑直径＞2 cm 或＜5 cm 的出血；小出血则表示直径＜ 2 mm的皮下出血、口腔黏膜出血、肉眼血尿以及牙龈出血等。

1.4 统计学处理

使用SPSS 21.0统计学软件来分析和处理数据；计数资料采用百分比表示，采用χ2检验；计量资料采用（）表示，采用t检验，P＜0.05表示差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 Cyp2c19基因型的分布情况

观察组的患者中属于Cyp2c19 618GA型有22例（36.7%），Cyp2c19 618GG型32例（53.3%），Cyp2c19 618AA型6例（10.0%），Cyp2c19 618A等位基因携带率为46.7%（28/60）。

2.2 比较不良心血管终点事件发生率

在经过治疗之后，两组中患者的不良心血管终点事件的发生率比较，观察组的发生率为11.7%（7/60），对照组则为38.3%（23/60），比较存在着统计学差异（P＜0.05）。

2.3 两组患者出血事件的发生率

经过治疗之，两组患者的出血事件的发生率观察组要比对照组的发生率小，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者的一般资料比较

表2 两组患者的出血事件的发生率[n（%）]

3 讨论

随着全球人口老龄化的极具加重以及人们生活水平的不断提高，冠心病在我国已经有了极高的发病率，并且还在逐渐地增加，冠心病还是心血管疾病致死的主要原因之一[5]。经调查发现，我国在2013年的时候，城市居民中冠心病的死亡率已经达到了1.01‰，而在农村居民中冠心病的死亡率也达到1‰，与上年相比较的城市0.92%和农村的0.7%发生了明显的增加[6-8]。冠心病的流行病学特点有几项极为显著的特征，那就是城市的发病率高于农村的发病率，男性的发病率高于女性的发病率[9]。但是，这些特征之间的差距正在快速的缩短。如果由于血小板聚集导致的栓塞，对于冠心病患者而言，将有极大地可能会发生心肌梗死或是急性心肌缺血，甚至严重的时候还会导致患者猝死。而合理地使用抗血小板聚集药物，对于预防冠状动脉粥样硬化血栓事件以及治疗冠心病的预等方面均有着良好的作用[10]。

氯吡格雷主要是使用在一类抗血小板聚集药物中。但是，由于氯吡格雷的抗血小板作用是依赖机体进行代谢，然后再进行转换成为活性形式，最后发挥自身所具有的抗血小板作用[11]。经过调查研究显示，在体内氯吡格雷是根据 Cyp2c19来代谢的，但是患者体内的 Cyp2c19基因存在着多元化。因此，在代谢氯吡格雷的过程中，Cyp2c19基因的第618位碱基如果由G突变为A，那么氯吡格雷的代谢速度将会下降。所以，患者在采用氯吡格雷之前，需要进行Cyp2c19基因型检测。本次研究通过以非PCI冠心病患者为研究对象，然后探讨在氯吡格雷治疗非PCI冠心病患者时Cyp2c19基因检测的临床意义[12]。

结果显示，在经过治疗之后，观察组的不良心血管终点事件发生率为11.7%，而对照组患者的不良心血管终点事件发生率为38.3%，因此，对照组要高于观察组。而两组患者的出血率对比，观察组的情况要优于对照组。所以，在对患者使用氯吡格雷以前，患者需要进行Cyp2c19基因型检测，并根据检测的个体化，对患者选择针对性的抗血小板药物。专家学者的研究显示，根据基因型个体化采用氯吡格雷进行治疗的冠心病患者出现不良心血管终点事件的几率，要小于未个体化给药患者，所以，与本研究结果相符。而出现上述结果的原因主要因为基因型Cyp2c19 618AA、Cyp2c19 618GA型的患者没有及时将氯吡格雷代谢，从而致使无法形成活性形式，导致血小板的抑制作用非常差，患者出现不良心血管终点事件。

综上所述，在临床上使用氯吡格雷前进行 Cyp2c19基因检测有着良好的作用，可以使得非PCI冠心病患者发生不良心血管终点事件的概率降低。