胰岛素药物载体的研究概况

张雪 王培云 郭垚 柴贝贝 张玩涛

摘  要：糖尿病病发率逐日增加，关于胰岛素对于糖尿病的治疗受到广泛关注。胰岛素通过壳聚糖、硬脂酸等载体释放体内，降低血糖。本文对于载胰岛素药物体系备置、作用机制及其进入体内后释放药性、靶向机理等方面进行综述。

关键词：胰岛素;壳聚糖;硬脂酸;二氧化硅

糖尿病是一种常见病、多发病，其可引起多种并发症心脏病、冠心病、脑血管病、视网膜血管病，肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。胰岛素（INS）作为治疗糖尿病的重要药物之一，可通过皮下注射、静脉注射、口服等方式控制血糖。糖尿病患者需要长期频繁的给药，这会导致患者注射部位的组织病变，低血糖症状，减少了患者的顺应性，因此开发胰岛素新型的给药系统极为重要，也是为了解决终生治疗给患者带来不便和注射疼痛之苦以及防止口服胰岛素进入人体后在胃肠里失活或分子部分分解发生聚合，而难以被吸收。通过载体运输增加胃肠的吸收、防止分子被破坏及提高降低血糖的效率。本文对于载胰岛素药物体系研究进行综合性的概述。

1壳聚糖纳米粒

壳聚糖（CTS）具有生物可降解性、生物相容性、低毒性、良好的粘附性和成膜能力。能调节体内的pH值到弱碱性，提高胰岛素的利用率，有利于防治糖尿病。此外，它还具有调节内分泌系统的功能，使胰岛素分泌正常，抑制血糖升高，降低血脂。壳聚糖纳米粒的制备[1]方法有很多种包括：共价交联法、离子凝胶法、大分子复合法、去溶剂化法、乳滴聚结法等。其中离子凝胶法是制备壳聚糖纳米微球的一种简单、迅速的方法，该方法反应条件温和，无需使用有机溶剂，能得到坚固、稳定生好、粒径均匀的壳聚糖纳米微球。

山阳县恒桓生物科技有限公司[2]利用载体N 氨基酸壳聚糖和药物胰岛素组成，治疗糖尿病，并具有良好降血糖效果。吴珊珊[3]等研究胰岛素-羧甲基壳聚糖-聚乙二醇（CMCS-mPEG）纳米粒，得到其基本无毒性，具有良好的生物相容性和降血糖作用。

2 PLGA纳米粒

PLGA[4]（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，易于制备的高分子材料。PLGA纳米粒的制备方法包括了：乳化溶剂挥发法、复乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法、复乳化溶剂扩散法、相分离法等。其中复乳化溶剂挥发法是PLGA纳米粒最常用的制备方法，可提高蛋白质、多肽类的稳定性。对PLGA进行修饰，改善其对药物的稳定性、药物的释放度、骨架的降解及药物的靶向性。

邱越佳等[5]通过超声复乳法结合溶剂挥发法制备具有理想粒度分布、较高药物包封率和稳定制备工艺的载胰岛素PLGA纳米粒，小白鼠口服载胰岛素PLGA纳米粒，12h内血糖下降且平缓、药效持久。赵莺歌等[6]将胰岛素负载到PLGA聚合物纳米粒中为了口服后，作用时间延长，减少给药次数，提高耐药性，并且解决了注释给病带来的痛苦和胰岛素口服后在胃肠道中生物利用度低的问题。

3海藻酸盐

海藻酸盐又称海藻酸胶、褐藻酸盐或藻酸盐，是海藻酸的盐类。可通过多价阳离子的桥联作用，发生快速交联形成具有“蛋箱”结构的凝胶，因此常被作为药物、蛋白质、细胞等的载体。海藻酸盐凝胶具有优异的生物相容性和吸水保湿性、无毒性等功能。海藻酸盐纳米粒制备包括：共价交联法、离子交联法、水热合成法、微孔膜乳化法、离子固化法等。其中水热合成法产生的纳米粒具有纯度高、分散性好、晶型好、成本低等优点。

黄可可等[7]建立载胰岛素海藻酸盐微球的解聚方法，增加胰岛素的相对活性。采用pH5.6、0.153mol/L的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液解聚载药海藻酸盐微球，微球与缓冲液以体积比1：5混合5min后微球中胰岛素相对活性为90.38%。

4纳米二氧化硅

二氧化硅即白炭黑，又名水合二氧化硅，分子式为SiO2·nH2O，具有多孔性、高分散、质轻、、不燃烧、电绝缘性、化学稳定性好、耐高温、表面易修饰性、良好生物相容性、有序介孔结构、比表面积大好等优异性能。二氧化硅纳米粒制备[8]包括：水热合成法、室温合成法、溶剂挥发法、微波合成法、相转变法及氟化钠诱导两部合成法，最常用的是水热合成法。

郑亚珍[9]在介孔纳米粒二氧化硅葡萄糖响应型胰岛素递送系统的研究中相对于传统疗法减少了潜在的毒性，提高患者的依从性。且载药体系生物利用度高，有明显的缓解效果，延长制剂在体内的滞留时间。崔媛等[10]研究表明多孔纳米粒二氧化硅球对胰岛素的担载能力增加，释放速率降低，在药物控制释放领域有一定的应用前景。

5结语

蛋白质、多肽类药物由于分子大、稳定性较差，直接口服胰岛素容易在胃肠中被消化酶破坏失活或发生聚合反应，非注射给药生物利用度底，口服胰岛素制剂被认为是理想的给药剂型。壳聚糖、PLGA、海藻酸盐、二氧化硅等多种药物载体体系包覆胰岛素制剂口服作用机体进行降糖作用已取得一定的进展。但是由于载体本身的性质不同，包覆胰岛素后仍不能得到较高的相对生物利用度，载胰岛素载体体系有进一步的完善空间，但同时为糖尿病治疗药物缓控释制剂的研究开发提供设计思路和理论支持。

參考文献

[1]  山阳县恒桓生物科技有限公司.一种降血糖胰岛素纳米粒的制备方法：CN201810465584.8[P].2019-01-29.

[2]  赵莺歌.胰岛素/PLGA缓释纳米粒的研究[D].2015.

[3]  郑亚珍.介孔纳米二氧化硅葡萄糖响应型胰岛素递送系统的研究[D].郑州大学，2018.

基金项目：本文为 2019 年大学生创新创业训练计划省级立项项目研究成果，项目名称《载胰岛素介孔二氧化硅纳米颗粒的制备及可控释放》，编号 S201913123042。

本文为2019年陕西国际商贸学院校级科研课题立项项目研究成果，项目名称《载胰岛素介孔二氧化硅纳米颗粒的制备及可控释放》，编号 SMXY201919。

作者简介：张雪（1999-），女，重庆市，药学，2017 级。

张玩涛（1989-），女，陕西咸阳，讲师，硕士，研究方向：药物载体缓控释放。