茶与健康研究的前景与挑战

陈宗懋

中国农业科学院茶叶研究所，310008

饮茶有益于健康已在世界范围获得普遍公认，有关茶与健康的研究国际上也只是始于上世纪60年代，发表的论文数以万计。广义而言，饮茶有益于健康的认识已获国内外的普遍公认，但从科学上来讲，有些问题尚未能最后定论。《中国茶叶》杂志自2018年连续组织了饮茶与健康的起源和发展、茶叶活性成分的防病机理及饮茶对人体代谢综合征、糖尿病、口腔疾病、心血管疾病、过敏、神经退行性疾病、杀菌抗病毒、抗癌功效等讲座，从各个方面介绍了饮茶对人体健康的功效。本文是这个系列讲座的收篇之作，将重点讨论茶叶与健康研究的前景和挑战。

从上世纪80年代开始，在“回归大自然”的呼声召唤下，许多国家都相继开展了饮茶与健康的研究，在半个世纪的岁月中证明了茶叶中的茶多酚类化合物对人体的多种常见病，如龋齿、减肥、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病和癌症等都具有一定的预防和治疗效果[1-3]，但在减肥、代谢综合征和糖尿病等常见病方面具有更高的肯定度[4]。从发表的文献数量上也有与年俱增的趋势（图1）。特别是在对癌症和心血管疾病上集中了更多的研究。2017年5月在PubMed网站收录的“茶与健康”的文献有5 168篇，“茶与癌症”相关文献有4 355篇[1,4]。

总体而言，饮茶有益于健康是一个不容争辩的事实，也已经为世界所公认。问题是“有益于健康”的量化程度不甚具体，饮茶对哪些人体疾病有效，是预防效果还是有治疗效果，效果的程度如何？对于这些问题，科学界有责任通过科学研究加以明确，也就是迎接这个挑战，使得更好地发挥茶叶的保健功效。

笔者认为以下几个问题有待于进一步加强研究和普及。

一、茶叶对人体保健和治病的关键机理

图1 1985—2018年世界上茶与健康文献发表数（PubMed网站）

国内外医学界公认人体内脂质过氧化是多种疾病的根源，无论是癌症、心血管疾病或是老年退行性疾病，其发生都与脂质过氧化有密切关系。茶叶具有特强的抗氧化功能，日本的资料[5]上有这么几个数字：1个人1天需要1 kg氧气的供应才能生存，这样1个80岁的老人一生需要约30 t的氧气。氧气是每个人都不可或缺的生存条件，但氧气在各种条件影响下会形成1%～10%的活性氧，这些活性氧对人体健康具有负面影响。如果以2.5%的形成率计算，那么1个80岁的人一生会遇到752 kg活性氧的攻击。这些活性氧会使人体细胞组织遭受氧化胁迫，造成人体氧化损伤。如果长期经常性饮茶，茶叶的强抗氧化活性会对饮茶人的健康提供全方位、周身性和近距离的防卫，因此应加强进行茶叶抗氧化活性对人体健康的定量化研究。

二、茶叶活性化合物在人体和动物实验效果间的差异

对于为什么同样的茶叶活性化合物在人体上进行的实验效果会不如在小鼠和大鼠上的实验效果这一问题，从本世纪初开始就对其进行了许多研究。大量的研究发现，主要是这些茶叶活性成分进入人体后的生物可利用性（Bioavailability）偏低[1,4,6]。化合物的生物可利用性是决定该化合物在人体中能否发挥正常活性的重要因素。根据大量的活体外和动物实验的结果，对多种人体常见病EGCG应该是活性最高的化合物，但在人体中由于化合物的结构特征，使得人体对EGCG的生物可利用性很低，不能充分发挥生物活性。有研究进行了饮茶后人体对EGC、EC和EGCG 3种儿茶素的生物可利用性的测定，结果3种儿茶素的可利用性分别为14%、31%和0.1%[7]。为什么在动物实验中效果最好的EGCG在人体中的效果不如EGC和EC以及动物实验中的效果呢？主要是这些化合物的结构影响了化合物在人体脏器中的溶解度、降解率、吸收率和进入血液中的比例，从而影响这些化合物在人体中的生物可利用性。Lipinski等[8]提出生物可利用性低的化合物其化学结构有如下特征：（1）化合物分子量＞500，LogP＞5；（2）化合物中的-OH或-NH数量≥5；（3）化合物中可形成氢键的N基或O基数≥10。茶叶中的几种儿茶素的化学结构根据这个标准显示了EGCG在上述3条标准都比EGC和EC高（表1），结果在生物可利用性上就低于EGC和EC，因而在人体中的效果就不能达到在动物体中的效果水平。这就是为什么在人体癌症的流行病学研究中，茶叶中的活性成分屡屡不能达到显著效果的原因。因此如何提高茶叶活性成分的生物可利用性，从而使得茶叶活性成分在人体中的生物效应（Bioefficiency）也随之提高，这是提高茶叶对人体重要疾病（如癌症）流行性病学调查效果的关键所

表1 用Lipinski对生物可利用性的判定标准比较茶叶中的几种活性化合物

在[7,9]。近几年来，中国、美国、日本和新加坡等国科学家采用对EGCG结构修饰的方法，以及工艺技术上的改进[9-10]使得-OH基团的数量减少，采用在EGCG中添加一些添加物以提高EGCG在脏器内皮细胞上的渗透力和进入胃中在酸性环境中的溶解度，以及改变进入人体的EGCG的剂型以提高EGCG在进入人体后的生物可利用性和生物效应，这将是未来提高茶叶中活性成分生物可利用性的可能途径[8-11]。

三、EGCG的安全剂量

在解决生物可利用性的研究中，有文献提出可以通过提高EGCG的剂量来提高其生物可利用性，在这里应注意剂量的安全性。一个化合物对动物或人体的安全浓度和有害浓度往往只是一步之遥，或是应用方法上的一个细小差异。茶叶是一种安全的健康饮品，但2008年在法国曾发生因服用加有绿茶提取物的减肥保健品，而出现服用人肝脏中氨基转移酶活性大幅度增加（高达138倍）和中毒症状，并发展到产品下架的事件[1]。当时曾将这个事件的原因归咎于EGCG，还曾扩大到对茶叶的怀疑。由此，EGCG的毒性问题引起国际上的重视。美国药典（US Pharmacopeia）在2008年曾对216份关于绿茶的报告（其中有34份涉及肝脏损伤）进行分析，最后认为，绿茶是一种非常普遍的饮料，已有很长的饮用历史，但很少出现饮用绿茶和肝脏毒性间有相关性。在此基础上提出将绿茶列为2级安全[12]。欧洲食品安全杂志（EFSA）也发表了对绿茶安全的综合报告，提出在将绿茶提取物添加到减肥产品中时应考虑一个安全临界值（Margin of safety）[13]。至于EGCG的毒性问题，法国的资料提出EGCG对人的急性毒性上限为300 mg/d，无作用剂量值（NOAEL）为600 mg/d[14]，Hu等[15]报道EGCG对人的安全剂量为338 mg/d（丸剂）和704 mg/d（饮料）。特别应指出的一个很重要的问题是，一个化合物的一次性高剂量服用和同样剂量的分次服用对实验动物和人体的毒性结果是不一样的。有一个EGCG不同服用方式对人毒性的实验结果有力地说明了这个问题。一个高剂量的EGCG一次性喂饲实验动物在血液中出现高浓度EGCG，并引致死亡；但如果同样这个高剂量的EGCG分成几个小剂量喂饲实验动物，在血液中的EGCG浓度没有上述高剂量一次性喂饲那么高，也没有出现死亡的结果（图2）[16]。本世纪初在欧洲出现的人体服用加有EGCG的减肥保健品后出现的“中毒”风波就是由于加入高剂量的EGCG一次服用产生的后果。这个事故值得茶叶界重视并吸取教训。

图2 EGCG一次喂饲和同样剂量分次喂饲血液中EGCG浓度和人体毒性的关系

在研究如何提高EGCG在人体中的生物可利用性时，应精确掌握EGCG在人体器官中的动态、转移、活性浓度，以及它们对人体的安全剂量等信息，这样才能更好地发挥EGCG和其他活性化合物的药用功效。