喜树碱及其衍生物的研究进展

马星宇

【摘要】：随着喜树碱合成路径的不断开发，当前医药学领域已经开始逐步使用高科技的现代生物技术，即定向代谢工程调控技术，大大提高了喜树碱及其衍生物的 生物合成产量。作为喜树植物的原产地，我国有着大量的、充足的且优质的喜树植物资源，国家政府及各个医疗保健机构要逐步加大对喜树碱及其衍生物的研究力度，才能为喜树碱在恶性肿瘤治疗领域打下坚实的基础。

【关键词】：喜树碱 衍生物 抗肿瘤

引言

喜树碱属于一类喹啉类生物碱，具有一定的生理毒性和细胞毒性，可以抑制拓扑异构酶在机体内的合成反应【1】。1966年，国外医药学专家通过对天然产物进行药理学筛选，发现喜树碱类物质具有良好的抗肿瘤活性。喜树碱最早发现于原产于我国本土植物喜树的枝干和树皮中，是传统中医治疗恶性肿瘤的活性物质。药物化学领域的专业研究人员当前已经结合喜树碱溶解度、抗癌活性及各种不良反应等情况合成出了许多结构相似的衍生物。这些结构相似的衍生物可以有效降低喜树碱自身的生物毒性，提高抗肿瘤疗效【2】。目前部分喜树碱类衍生物已经被批准上市，例如拓扑替康、伊立替康等。

1 喜树碱及其衍生物

喜树碱物质的分子结构如图1所示，分子结构包括5个环。其中有2个喹啉环，1个吡咯环，1个吡啶酮环，还有一个羟基内酯环组成。羟基内酯环分子中的C元素具有S手性。喜树碱结构充分显示出其分子中存在许多不饱和结构，5个环内部及其连接部分都存在共轭体系，这也决定了喜树碱具有一定荧光性【3】。喜树碱具有较强的光敏感性和热敏感性，喜树碱溶液的吸光度随着光照强度和温度的提升而下降 【4】。

喜树碱水溶性较差，为中性物质，也很难溶解在常规有机溶剂中，不容易与强酸反应。但喜树碱可以溶解在二甲基亚砜、DMF以及吡啶等少数溶剂，溶解于浓硫酸中可以显出黄色【5】。在室温下用稀碱处理喜树碱，容易发生开环反应，生成水溶性盐，酸化又内酯成环。在PH>7.4的缓冲介质中，喜树碱的内酯环主要以开环羧酸盐的形式存在，PH<4.5时以内酯形式为主。

实验研究结果显示，喜树碱对胃癌、直肠癌和白血病等多种恶性实体肿瘤均有显著疗效。喜树碱作为抗肿瘤药物上市后，许多用药人员服用喜树碱后出现了严重的脱发、 以及腹泻等众多不良反应。且喜树碱自身水溶性较差，将其合成为具有一定水溶性的钠盐后，抗肿瘤效果严重下降，这一系列的因素都导致喜树碱难以在临床上得到广泛推广。

国内外研究学家通过对喜树碱的结构进行修饰，已经合成了多种具有生物药理活性的衍生物。当前成功获得临床批准的喜树碱类药物主要包括拓扑替康、羟基 ，喜树碱伊立替康、喜树碱这四个品种。还有部分如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱等当前处于临床实验阶段，但也有一定的研发前景【6】。

天然植物喜树中的喜树碱类衍生物主要有己酰基喜树碱、甲氧基喜树碱和羟基喜树碱等，不同取代基位置也可以将不同基团的喜树碱分为几大类。

目前临床上应用最为广泛的是10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱和 9-硝基喜树碱。不同于其他常见的喜树中天然衍生物仅能在喜树的果、皮、木中获取，10-羟基喜树碱不仅存在于喜树果、皮、木中与，还存在于喜树的其他肢体部位，且10-羟基喜树碱不仅药理活性高，生物毒性也很低。

2 喜树碱及其衍生物的作用机制

拓扑异构酶I是细胞代谢中改变DNA许拓扑状态的重要核酶，在DNA复制、转录、重组和修复等过程中发挥着重要作用，参与了DNA超螺旋结构模板的调节，能够作为靶点来筛选抗肿瘤药物。DNA拓扑异构酶是动物、植物以及微生物等多种生物体内普遍存在的一种酶，其作用机制主要是通过调节DNA解离以及超螺旋作用来破坏NA拓扑结构，主要包括异构酶Ⅰ与异构酶Ⅱ。

相比异构酶Ⅱ，异构酶Ⅰ抑制剂的肿瘤抗谱范围更广，在肿瘤细胞的治疗领域的疗效也相对较高。因此，异构酶Ⅰ抑制剂已经成为新一代的抗肿瘤药物靶向酶。此外，包括卵巢癌、胃癌以及结肠癌在内多种恶性肿瘤细胞异构酶Ⅰ的含量远远高于机体其他组织细胞。且处于DNA复制S期间癌细胞内部异构酶Ⅰ的活性也会有所提升。因此，若某种药物可以有效抑制异构酶I的反应活性，也可以有效抑制癌细胞的生长繁殖，由此可以說明异构酶I是喜树碱及其衍生物抗癌作用的主要靶点。

喜树碱及其衍生物的药效基团包括20-羟基、吡啶酮环及羟基内酯，可使正常解离的拓扑异构酶Ⅰ和DNA链的共价化合物保持稳定。DNA复制过程中的S期内所生成的复制叉和DNA断裂链容易发生冲突，进而造成复制叉遭受阻碍，双链DNA发生断裂，导致肿瘤细胞不能复制进而失去繁衍的机会。

药理作用机制特点主要有四个：（1）DNA拓扑异构酶I是喜树碱及其衍生物药理作用的唯一靶点；（2）通过20-R-喜树碱改变其立体结构，药理作用完全失活；（3）喜树碱及其衍生物易穿透动物脊椎细胞和DNA拓扑异构酶I，与NA拓扑异构酶I发生可逆性聚合反应。（4）喜树碱及其衍生物与DNA拓扑异构酶I的亲和力较弱，对喜树碱的选择主要依靠自身选择性，而和其效力没有直接关系。

3 结语

随着社会和经济的不断发展进步，恶性肿瘤已经成为当前21世纪危害人类身体健康和生命安全的主要疾病。长春碱和紫杉醇等传统抗癌药物由于合成工艺和提取工艺复杂，价格昂贵等因素的制约，已经远远不能卫生行业和医药健康行业对抗癌药物的需求。因此，寻找新型的，更为有效的抗癌药物是当前医学和药学领域研究的热点。大量科研及临床医学实验结果显示，喜树碱及其衍生物具有良好的、显著的抗癌活性，且喜树碱类物质来源范围较广，价格相对低廉，具有十分广阔的应用和开发前景。