37例中国原发心脏弥漫大B细胞淋巴瘤患者的诊疗分析

张津京，张蕊，李艳

中国医科大学附属第一医院血液科，沈阳110001

原发心脏淋巴瘤（primary cardiac lymphoma，PCL）是指病变仅累及心脏和（或）心包的结外淋巴瘤。PCL在临床上非常罕见，发病率仅占心脏肿瘤的1%～2%，占结外淋巴瘤的0.5%，最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）[1-2]。目前国内尚未见关于原发心脏DLBCL的大宗研究，绝大多数病例均以个案的形式报道，本文通过收集国内确诊的原发心脏DLBCL的个案报道，从一般资料、临床症状、辅助检查及治疗等方面总结中国原发心脏DLBCL的特征，以期对临床工作起到一定的指导作用。

1 方法

以“原发心脏淋巴瘤”“心脏”“淋巴瘤”“大B细胞”“primary cardiac lymphoma”“diffuse large B-cell lymphoma”在中国知网、万方、维普等数据库和PubMed中检索1986—2017年发表的文献。纳入标准：①明确诊断为原发心脏DLBCL；②患者为中国公民。排除标准：①没有足够的诊断依据（病理结果）；②无法获得全文。根据纳入、排除标准，共获得关于原发心脏DLBCL的个案报道39篇，相关病例36例，发表时间为2002—2017年。本研究一并纳入中国医科大学附属第一医院新近确诊的1例原发心脏DLBCL患者的病历资料。共收集病例37例，分析37例患者的诊疗资料。

2 结果

2.1 一般资料

共收集37例病例，其中男性23例，女性14例；年龄27～74岁，中位年龄61岁；大部分病例未提及人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）检测情况，仅有8例患者检测HIV但均为阴性；病例2和病例20既往有肿瘤病史，并且进行过多次化疗；病例22既往有肾病综合征病史，长期服用激素。（表 1[3-41]）

2.2 临床特征

2.2.1 受累部位右心房是DLBCL最常见的受累部位，占78.4%（29/37），其次为右心室29.7%（11/37）、房间隔24.3%（9/37）、上腔静脉21.6%（8/37）、左心房18.9%（7/37）、心包18.9%（7/37）、三尖瓣16.2%（6/37）、下腔静脉13.5%（5/37），还可累及肺动脉、肺静脉、主动脉、室间隔、左心室、冠状动脉、冠状静脉及房室结。48.6%（18/37）的患者出现不同程度的心包积液。

2.2.2 肿瘤大小37例患者中有23例提及肿瘤大小，其中肿块最小为1.9cm×1.6cm，最大为14.0cm×12.5cm。23例患者中仅有3例患者有两个肿块，其余患者均为单发肿块。

2.2.3 临床症状气促和胸闷是DLBCL最常见的症状，分别占67.6%和56.8%，其次为浮肿（37.8%）、咳嗽（16.2%）、心悸（16.2%）、消化系统症状（10.8%）、胸痛（10.8%），个别病例表现为乏力甚至晕厥。仅有4例（10.8%）患者出现淋巴瘤常见的B症状发热。

2.3 辅助检查

2.3.1 实验室检查37例患者中有16例患者描述血常规情况，2例白细胞（white blood cell，WBC）水平略高，1例血小板（blood platelet，PLT）水平降低，1例中度贫血，余12例患者均未见异常。有17例患者提及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）检测情况，均呈不同程度升高，中位LDH值为501 U/L（248～2322 U/L）。共有12例患者描述骨髓穿刺结果，均未见异常。

2.3.2 心电图检查37例患者中有22例描述了心电图检查结果，其中2例心电图未见异常，20例出现心电图异常改变，主要包括窦性心动过速7例（35.0%）、房室传导阻滞5例（25.0%）、T波改变5例（25.0%）、心房颤动3例（15.0%），其他包括室性心动过速2例及室颤1例，1例患者出现病态窦房结综合征。

2.3.3 影像学检查仅2例患者未提及超声心动图检查结果，余35例患者均出现超声检查异常，通过经胸心脏彩超或经食管心脏彩超发现心脏内异常肿块，并常伴有心脏多部位受累。计算机断层扫描（CT）及磁共振成像亦可发现异常肿块影，可以对超声结果进一步确认且更清晰显示病变的累及范围。有6例患者行正电子发射断层显像-计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）检查，均发现心脏肿物氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢增高，且在化疗后复查肿物消失[11-12,28,30,32,36]。

2.3.4 病理检查所有患者均经病理诊断，其中21例行心脏肿瘤切除术，7例经胸腔镜、经皮、经超声、经纵隔镜等行穿刺活检，3例因肿瘤广泛浸润行心脏肿瘤探查术，2例行原位心脏移植术[11,15]，2例分别通过取颌下淋巴结、肾上腺病理明确诊断，1例通过心包积液检测肿瘤细胞诊断，1例通过胸腔积液、心包积液沉淀物免疫组化确诊。

2.3.5 免疫组化结果37例患者中有6例患者未详细描述免疫组化结果。CD20在1例浆母细胞DLBCL中呈阴性表达，在其余30例患者中均呈阳性表达；CD79a、Ki-67、CD10、B 细胞淋巴瘤/白血病-6（B cell lymphoma/leukemia-6，Bcl-6）、多发性骨髓瘤原癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）、CD3及CD5的阳性表达率分别为95.0%（19/20）、93.3%（14/15）、31.6%（6/19）、57.1%（8/14）、85.7%（12/14）、25.9%（7/27）、38.5%（5/13）；3例患者检测c-myc均为阳性表达，13例患者检测Bcl-2，其中9例为阳性表达，其中c-myc阳性表达的3例患者中Bcl-2均为阳性表达，为双表达淋巴瘤；有9例患者检测CD30，4例患者检测间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），5例患者检测EB病毒编码的小RNA（Epstein-Barr virus-encoded small RNA，EBER），均为阴性表达。37例患者中有14例可以进行Hans分类，其中生发中心B细胞型（germinal center B-cell subtype，GCB）4例，非生发中心B细胞型（non-GCB）10例。

2.4 治疗及预后

37例患者中有23例进行化疗，单独应用CHOP方案4例（其中1例联合放疗），最长随访时间为8个月；应用包括RCHOP方案的患者共14例，最长随访时间为88个月。37例患者中有5例未提及随访情况，3例失访。共有9例患者死亡，其中有4例术中及术后2周内死亡，1例诊断后因恶

病质死亡，2例治疗后复发患者进行放疗及挽救化疗无效分别于8个月及21个月死亡，2例于诊断后2个月死于心力衰竭及室性心动过速。生存的20例患者，随访时间为1～88个月。1年生存率为24.1%（7/29），2年生存率为6.9%（2/29）。

表1 37例原发心脏DLBCL患者的病历资料

3 讨论

原发心脏的淋巴瘤非常罕见，尽管本文检索了1986—2017年的病例，但原发心脏DLBCL的个案是从2002年才开始陆续报道的，这可能是由于淋巴瘤的细化分类在2001年才由世界卫生组织（WHO）制定并指导临床的诊疗[42]。在2011年以前国内共有10例报道，而2016年、2017年共有14例相关病例报道，提示该疾病的检出率有所提高，这与临床检查及诊断手段的进步、医疗技术的发展有关。超声、CT及磁共振成像等检查手段的广泛应用使心脏肿瘤得以早期发现，而心脏肿瘤切除、经皮或经超声/CT引导下穿刺、经胸腔镜或纵隔镜取病理等技术的成熟使心脏肿瘤得以早期明确诊断，可以为患者争取治疗的机会[38,43]。

原发心脏DLBCL主要累及右心系统，尤其是右心房，其原因尚不明确[43]。有学者猜测其可能是由于胸导管收集淋巴液引流至上腔静脉，进而直接进入右心房、右心室[1]。除了心房、心室，原发心脏DLBCL还可以侵犯包括心包、心瓣膜、房室结、大血管、房室间隔的心脏任何部位。原发心脏DLBCL常常为单发肿块，可向心腔内生长压塞心腔，亦可向心肌内浸润性生长，引起的临床症状主要与肿瘤侵犯部位不同有关。常可引起气促、胸闷、颜面部和（或）双下肢浮肿、心悸、胸痛等非特异性症状及各种心律失常如窦性心动过速、房室传导阻滞、房颤及室颤，亦有因晕厥为首发表现的病例报道[39,43-44]，有文献报道因肿瘤细胞浸润导致的类似于急性心肌梗死的ST段抬高样心电图改变的PCL病例[45]。而淋巴瘤常见的B症状发生率很低，及时进行影像学检查对于早期发现肿块非常重要[46-47]。本研究37例患者中行超声检查的35例患者均有阳性发现，提示心脏彩超是发现心脏肿块最简单直接的有效检查手段，而如果有条件行CT、磁共振成像甚至PET-CT等检查可以对病变的累及范围及良恶性质进行有效的判断[12,46-48]。

DLBCL是PCL最常见的病理亚型，亦有Burkitt淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤等类型[1,45-46,49]，病理结果是诊断的“金标准”。DLBCL根据Hans模型可分为GCB和non-GCB，而在原发心脏DLBCL中这种分类并未普遍应用[1]。在本研究中，仅有14例患者可以进行Hans分类，其中以non-GCB为主，占71.4%（10/14），而non-GCB型DLBCL预后较GCB型差[50-51]。另外，根据WHO分类中将免疫组化检测同时具有c-myc和Bcl-2或Bcl-6蛋白阳性表达的淋巴瘤称为双表达淋巴瘤，这类淋巴瘤具有较差的预后[52-53]。而在本研究中，虽然仅有3例患者同时进行了c-myc和Bcl-2的检测，但结果显示均为阳性，提示双表达淋巴瘤在原发心脏DLBCL中可能占有较大比例，但这种猜测有待更多的病例进行验证。而该3例双表达淋巴瘤是否为双打击淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）无法得知，因为在病例报道中均未进行相关的报道[22,28,31]。在原发心脏DLBCL中评价c-myc和Bcl-2/Bcl-6蛋白表达以及c-myc和Bcl-2/Bcl-6基因重排是否对于评估原发心脏淋巴瘤的不良预后有帮助有待于更多的研究证实。Ki-67反映肿瘤的增殖指数，与肿瘤的恶性程度及预后相关[54]，本研究发现原发心脏DLBCL的Ki-67阳性表达率非常高，15例检测Ki-67的患者中除1例阴性表达外，其余均为阳性表达，其中13例患者为70%～95%。

PCL的治疗手段主要包括化疗、手术治疗和放疗等，手术虽可切除一部分肿瘤组织，但并不能改善患者远期预后，化疗是最有效的治疗方法[1]。随着利妥昔单抗在B细胞淋巴瘤中的广泛应用，RCHOP化疗方案被越来越多地应用到DLBCL。而在本研究中，单独应用CHOP方案化疗的4例患者中1例失访，中位随访时间为6个月（2～8个月），而应用RCHOP方案化疗的14例患者中1例失访，中位随访时间为9.5个月（2～88个月），提示RCHOP方案可能延长患者生存时间。有研究认为心肌广泛受累的PCL患者，需应用更强的治疗方案如柏林法兰克福明斯特方案（Berlin-Frankfurt-Munster，BFM）、间变性大细胞淋巴瘤99方案及自体造血干细胞移植等从而改善患者的远期生存[55]。日本曾报道1例原发心脏DLBCL患者在接受手术及术后6个疗程的CHOP化疗后被治愈，其生存期长达13年[56]，但本研究发现原发心脏DLBCL患者的1年生存率为24.1%，2年生存率仅为6.9%，预后极差。猜测可能与原发心脏DLBCL中non-GCB亚型居多、Ki-67较高及双表达淋巴瘤的存在有关，其更有效的治疗方案有待探索验证[57]。另外，本文入选的病例随访时间长短不一，由此统计出的生存率在一定程度上存在偏倚，期待更大样本的临床病例统计。

综上所述，原发心脏DLBCL是非常罕见的肿瘤，预后差，需要更多的病例进一步研究其病理特点、预后和分子标志物，从而探索更有效的治疗方案以改善患者预后。