动态联合监测血清胰岛素样生长因子-Ⅱ、血管生成素-1、缺氧诱导因子-1α和血管内皮细胞生长因子预测早期妊娠结局的价值

郑博弘，刘少芬，王红霞，温凯纯

普宁市妇幼保健计划生育服务中心 1 妇产科，2 检验科 (广东普宁 515300)

孕妇早期妊娠中较常见的异常情况有异位妊娠、稽留流产及先兆流产，其中，稽留流产和先兆流产占早期流产总数的80%以上[1]。先兆流产原因复杂多样，可能与遗传、母体、胚胎、病毒感染、免疫功能异常及内外环境等多种因素有关[2]。目前临床上普遍采用B超及动态监测血β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)来判断妊娠结局。国内外学者研究表明，监测血清胰岛素样生长因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)、血管生成素-1(Ang-1)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平有助于判断早期妊娠结局[3-4]。本研究动态联合监测IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF，探讨其预测早期妊娠结局的价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年3月我院妇产科确诊为早期妊娠的孕妇450例，年龄22～45岁，平均(32.6±10.2)岁；停经30～42 d，平均(35.4±5.3)d。按照妊娠结局分为正常妊娠分娩189例(A组)、先兆流产保胎成功分娩35例(B组)、先兆流产发展为稽留流产112例(C组)、异位妊娠114例(D组)。4组的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究取得我院医学伦理委员会批准，孕妇均同意参与研究并签署知情同意书。入选标准：(1)自然受孕；(2)月经周期规律。排除标准：(1)合并子宫内膜异位症；(2)合并盆腔炎性疾病；(3)卵巢肿瘤病史；(4)通过辅助生育受孕；(5)有习惯性流产病史；(6)严重心、肝、肾和内分泌相关疾病；(7)生殖道结构畸形；(8)夫妇染色体异常。

1.2 标本收集

分别于妊娠6、8、10周空腹抽取孕妇肘静脉血5 ml置于生化试管中，并于35 ℃水浴箱中放置30 min，先让血标本全部自动凝集，然后置于离心机中以1 500 r/min离心30 min，提取上清液，分装置于-80 ℃医用冰箱保存待检。

1.3 妊娠情况

正常妊娠分娩的A组：未出现阴道流血，经子宫超声检查提示胚芽有心管博动，胚芽及胎囊大小与孕周相符，随诊至妊娠分娩。先兆流产保胎成功分娩的B组：曾出现过阴道流血经过保胎成功，并经子宫超声检查排除稽留流产，随诊至妊娠分娩。先兆流产发展为稽留流产的C组：出现过阴道流血，经过保胎失败，并经子宫超声检查及病理证实为稽留流产。异位妊娠的D组：阴道流血，或伴腹痛，子宫超声检查“宫内外未见妊娠图像”。

1.4 各指标因子检测

IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF检测方法为酶联免疫吸附试验(ELISA)法；测定血清标本IGF-Ⅱ检测试剂盒由上海远慕生物科技有限公司提供，测定血清标本Ang-1检测试剂盒由上海信裕生物工程有限公司提供，测定血清标本HIF-1α检测试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司，测定血清标本VEGF检测试剂盒由深圳科润达生物工程有限公司提供；仪器使用汇松雷杜MB-530酶标分析仪和汇松PW-960自动洗板机，由深圳市汇松科技发展有限公司提供；所有的临床试验检测步骤均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 妊娠6周4组各指标因子比较

妊娠6周，D组、C组及B组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A组，血清HIF-1α水平均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)；D组、C组及B组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平两组组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 妊娠6周4组各指标因子比较

注：与A组比较，aP<0.05

2.2 妊娠8周4组各指标因子比较

妊娠8周，D组、C组及B组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A组，血清HIF-1α水平均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)；D组、C组及B组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平两组组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 妊娠8周4组各指标因子比较

注：与A组比较，aP<0.05

2.3 妊娠10周4组各指标因子比较

妊娠10周，D组与C组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A组及B组，血清HIF-1α水平均高于A组及B组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组与B组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 妊娠10周4组各指标因子比较

注：与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05

3 讨论

流产是妇科比较常见的现象，妊娠早期流产发生的原因较多，如遗传缺陷、免疫功能异常、病毒感染、黄体功能不全、胚胎内分泌功能不全等[4]。在给予有先兆流产的孕妇保胎治疗的同时，应尽早对其宫内发育状态进行评估，避免不必要的保胎。妊娠期间血管生成是一个非常复杂的过程，涉及许多细胞调节因子，成功的妊娠依赖滋养细胞正确的胎儿胎盘血管生成，而正确的血管生成能为胚胎提供氧气和营养物质。

IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF在早期配子的发育、孕卵的着床和妊娠的维持等诸多方面均起到至关重要的作用。IGF-Ⅱ在子宫内膜的蜕膜化和妊娠的维持中起到重要作用，研究发现，胚胎早期发育停止时IGF-Ⅱ水平明显降低，IGF-Ⅱ低表达影响胎盘的生长和发育，破坏了免疫微环境最终导致流产[5]。IGF-Ⅱ可促进Ang-1和VEGF的合成和分泌，Ang-1和VEGF参与血管形成和发育，是妊娠新生血管形成的最有效和特异的因子，并维持血管壁的完整性和通透性，还可帮助调节早期无血管胚胎的发育进程，促进胚胎的着床[6]。

胚胎在妊娠过程中的生长发育需要丰富的血液供应所需养分，稽留流产、先兆流产和异位妊娠孕妇的绒毛膜IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF低表达，抑制绒毛血管生成，胚胎对缺氧做出一系列的应激反应，上调绒毛膜的HIF-1α高表达。HIF-1α是在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种蛋白，其可调节多种靶蛋白(如IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF等)的表达。IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF通路在妊娠期间血管生成中起到主要作用，若IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF通路有异常，胚胎着床后绒毛血管生成不足，胚胎将不能如期发育而致妊娠早期流产[7]。

本研究结果显示，妊娠6周及妊娠8周，D组、C组及B组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A组，血清HIF-1α水平均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)；D组、C组及B组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平两组组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。妊娠10周，D组与C组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A组及B组，血清HIF-1α水平均高于A组及B组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组与B组的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。提示，孕妇血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平高表达，血清HIF-1α水平相对低表达有利于良好的妊娠结局，因此，在妊娠早期联合检测孕妇血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平对妊娠结局判断具有重要的价值。

综上所述，动态联合监测血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平，能够更准确地预测早期妊娠结局。