血清IL-18、IL-33及sST2水平与老年女性慢性阻塞肺疾病患者急性加重的相关性

汤东杰 连铭锋

(厦门市妇幼保健院 厦门大学附属妇女儿童医院，福建 厦门 361000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)发生原因可能与肺部发育不良、遗传、气道反应性增高等内因及空气污染、吸入化学与粉尘物质、吸烟等外因存在一定关联，并以持续气流受限为主要特征〔1〕。随着病情的不断进展，可累及全身多个系统，尤其对于急性加重期患者而言，其全身炎症明显加剧，促使炎性因子水平增加，并进一步致使抗炎反应代偿性增强〔2〕。有文献表明，促炎细胞因子及T淋巴细胞可参与调节该疾病呼吸道炎症的出现，其中白细胞介素(IL)-33可通过T淋巴细胞分泌，利于调节机体内免疫细胞活化与增殖，基质裂解素(ST)2为IL-33的目标受体，而可溶性ST(sST)2可与机体内IL-33结合(竞争性)，且该指标水平的变化与肺部疾病、心力衰竭等预后有关〔3〕。此外，IL-18为前炎症因子，可参与炎症反应〔4〕。基于此，本研究进一步探讨血清IL-18、IL-33及sST2水平与老年女性COPD患者急性加重的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年1月至2018年12月厦门市妇幼保健院接受治疗的163例老年女性COPD患者的临床资料，依据其病情发作情况进行分组，分别为急性加重期组(呼吸道症状急性加重，且症状变化程度高于日常变异，60例)与稳定期组(经治疗后症状缓解，且近3个月内未出现急性发作现象，103例)，同时将同期在医院接受健康检查的27例老年女性健康志愿者的临床资料组成对照组。急性加重期组：年龄60～79〔平均(69.72±3.25)〕岁；体重指数(BMI)18.3～24.9〔平均(21.65±1.27)〕kg/m2；吸烟指数12～24〔平均(18.29±1.67)〕包/年；病程2～6〔平均(3.97±1.34)〕年；受教育程度：初中12例，高中/中专30例，大专及以上18例。稳定期组：年龄60～78〔平均(69.68±3.31)〕岁；BMI 18.4～25.2〔平均(21.76±1.21)〕kg/m2；吸烟指数13～24〔平均(18.34±1.72)〕包/年；病程1～6〔平均(3.92±1.33)〕年；受教育程度：初中20例，高中/中专52例，大专及以上31例。对照组：年龄61～78〔平均(69.81±3.29)〕岁；BMI 18.5～25.1〔平均(21.80±1.93)〕kg/m2；受教育程度：初中5例，高中/中专14例，大专及以上8例。3组年龄、BMI及受教育程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。

1.2诊断标准 与《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南》〔5〕内关于COPD的诊断标准符合者：①存在慢性咳嗽、呼吸困难、多痰等临床表现者；②存在化学物质、COPD家族史、职业粉尘、吸烟等危险因素接触史者；③第1秒用力呼气量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.70，且通过支气管扩张剂治疗后仍<0.70。

1.3入选标准

1.3.1纳入标准 ①COPD患者与1.2内相关诊断标准符合；②临床资料及影像学资料均完整者；③年龄≥60周岁者；④对照组近期无下呼吸道感染史者；⑤对照组经肺功能检查显示FEV1/FVC>0.70者；⑥对照组无吸烟史者；⑦非过敏体质者。

1.3.2排除标准 ①合并炎症性肠病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、支气管良性肿瘤、心源性哮喘、外源过敏性肺泡炎者；②凝血功能障碍者；③存在寄生虫感染者；④严重器官衰竭者；⑤合并恶性肿瘤者；⑥近期存在创伤者；⑦表达障碍或精神疾病者；⑧合并神经系统疾病者；⑨先天性心脏病者；⑩近期存在全身使用激素及免疫调节剂治疗史者。

1.4方法 ①所有入选者需在空腹状态下抽取5 ml肘静脉血，于室温条件下静置30 min，通过北京时代北利离心机有限公司提供的离心机，以2 500～3 000 r/min的速度离心，离心时长为15 min，分离血清，提取上清液，于-70℃环境下保存待用。经上海康朗生物科技有限公司提供的试剂盒测定血清IL-18、IL-33及sST2水平，其中IL-18采用酶联免疫吸附试验，IL-33及sST2采用双抗夹心法。②经中山凯康贸易有限公司提供的肺功能检测仪测定FEV1、FEV1/FVC及呼气峰流量(PEF)，并详细记录检测结果。

1.5统计学方法 采用SPSS24.0软件进行t检验、方差分析，血清IL-18、IL-33及sST2水平与肺功能相关性采用Pearson相关性分析。

2 结 果

2.1各组血清IL-18、IL-33及sST2水平比较 急性加重期组血清IL-18、IL-33及sST2水平均明显高于稳定期组与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；稳定期组患者血清IL-18、IL-33及sST2水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2各组肺功能指标比较 急性加重期组FEV1占预计值%、FEV1/FVC及PEF占预计值%均低于稳定期组患者与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；稳定期组血清FEV1占预计值%、FEV1/FVC及PEF占预计值%均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

2.3相关性分析 血清IL-18、IL-33及sST2水平与肺功能指标呈负相关(P<0.001)。见表3。

表1 各组血清IL-18、IL-33及sST2水平比较

1)对照组与急性加重期组比较，2)对照组与稳定期组比较；3)急性加重期组与稳定期组比较，表2同

表2 各组肺功能指标比较

表3 血清IL-18、IL-33及sST2水平与肺功能指标的相关性

3 讨 论

COPD为慢性炎症性疾病，多种炎性介质及炎症细胞均可参与该疾病的发展与发生，其中反复急性加重在该疾病病程中较为普遍，且病情加重多伴随明显炎症反应加剧现象〔6，7〕。若未及时采取有效、针对性、合理性治疗措施，可累及循环系统功能以及呼吸功能，出现呼吸睡眠障碍、慢性肺源性心脏病、自发性气胸及慢性呼吸衰竭等，将对患者生活质量以及身心健康产生严重影响，严重者可危及生命安全〔8，9〕。

COPD属于自身免疫性疾病，并且免疫紊乱可涉及适应性免疫及固有免疫〔10〕。有研究指出，当COPD患者免疫紊乱时，其Th1/Th2系统将明显失衡，人体血液循环内相关免疫细胞因子可出现不同程度改变〔11〕。其中，IL-33为IL-1家族中的一员，属于Th2型细胞因子，该指标多表达于人体上皮细胞与内皮细胞(暴露在外环境中)，包括肺部、胃肠道、皮肤等，其不仅可作用于机体于Th2型细胞处，还可作用于机体内嗜碱性粒细胞、肥大细胞、树突细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞〔12〕。有研究指出，呼吸道感染为慢阻肺急性加重的重要诱发因素，病原体不仅可对免疫细胞产生直接激活作用，还可使肺部与气道上皮急性损伤，上述两种因素可促使人体血液内IL-33水平急剧上升，同时适应性免疫及固有免疫细胞间存在一定信息搅乱现象，而上皮损伤及感染等将进一步激活体内循环免疫细胞，并促使IL-33大量释放〔13〕。于急性加重期患者而言，稳定期患者病原微生物感染刺激相对较小，但细胞凋亡及低水平慢性病原体刺激同样可促使患者血液内IL-33水平增加。本研究结果显示，急性加重期组血清IL-33水平高于稳定期组与对照组，与上述结论具有一致性。sST2可与人体血液内IL-33竞争性结合，抑制IL-33及ST2结合，而IL-33/ST2通路出现异常则可引发病毒感染、自身免疫性疾病与炎症性疾病等。有文献指出，sST2水平上升可能与炎症过程、肺部组织纤维化以及调节Th2型免疫反应存在一定关联，且在肺部疾病死亡患者中，该指标浓度明显高于存活者，且该指标可作为12个月内预测患者死亡情况的重要生化指标〔14〕。本研究结果显示，急性加重期组患者sST2水平高于稳定期组患者与对照组，提示sST2在COPD患者血液内呈现高表达状态。IL-18属于前炎症因子，可对炎症早期细胞因子产生诱导作用，并参与机体炎症反应〔15，16〕。由于该指标可始终存在于机体气道炎症反应中，故急性加重期组患者及稳定期组患者血清IL-18水平均明显高于对照组。

有研究指出，COPD严重程度主要受未来风险程度(死亡、住院、急性加重)、患者自身健康状况、气流受限严重情况等因素的影响，其中临床多通过肺功能检测结果对患者气流受限情况给予评估〔17，18〕。本研究结果说明上述IL-18、IL-33及sST2与COPD患者肺功能情况存在密切关联，且上述指标水平越高则提示患者气流受限越严重，具有一定临床检测价值。因此，临床可依据上述指标检测结果，及时评估患者气流受限严重程度，并及时制定针对性质量方案，以进一步缓解病情，改善预后，促使患者疾病转归。