卵巢窦卵泡数对不同年龄段多囊卵巢综合征患者的临床诊断价值

吴正中，李雪梅*，林碎玲，刘兰云，成艳君

(1.南方医科大学附属深圳妇幼保健院生殖医学中心，深圳 518000；2.深圳市龙岗区妇幼保健院产科，深圳 518000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的生殖内分泌性疾病，主要表现为月经稀发或闭经及雄激素过多症，但临床表现呈现多样化且症状轻重不一[1]，给临床诊断带来一定的困难。根据2003年Rotterdam标准，卵巢多囊样改变(polycystic ovary morphology，PCOM)是临床诊断PCOS的主要依据之一，该标准将单侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡数超过12个和/或卵巢体积(ovarian volume，OV)>10 ml诊断为PCOM[2]。由于卵巢的卵泡数会随着年龄增长出现正常的下降，而现行的PCOM诊断标准并没有体现年龄对卵泡数的影响[3]。

基础窦卵泡数(AFC)是临床上评估卵巢储备功能的常用指标之一，是指双侧卵巢直径2～10 mm的卵泡总数[4]，与Rotterdam标准中定义PCOM的直径2～9 mm的卵泡涵盖范围接近，但目前AFC对PCOS的诊断截点值研究有限。本研究旨在探讨AFC替代直径2～9 mm的卵泡数在不同年龄段PCOS患者临床诊断中的应用价值，并确定相应的截点值。

资料与方法

一、研究对象

选择2015年10月至2018年10月在南方医科大学附属深圳妇幼保健院生殖中心接受IVF/ICSI治疗的78例育龄期PCOS患者作为PCOS组，平均年龄(31.96±5.60)岁。纳入标准为1990年美国卫生组织/美国儿童健康和人类发展组织(NIH/NICHD)制定的NIH标准[5]：(1)高雄激素的临床表现(多毛，Ferriman-Gallwey评分≥6或面背部痤疮)和/或高雄激素血症(血清总睾酮>0.75 μg/L)；(2)月经稀发或闭经(每年月经次数≤9次)；(3)除外具有这些症状的其他相关疾病，如先天性肾上腺皮质增生症、高泌乳素血症和库欣综合征等。

非PCOS组选择同期接受IVF/ICSI治疗的114例非PCOS患者，平均年龄(31.55±5.45)岁。纳入标准：月经正常，无内分泌紊乱和/或月经不调病史，且无多毛、痤疮及血清高雄激素血症等雄激素增多症的临床和生化表现。

两组患者的年龄和体重指数(BMI)匹配。所有研究对象均知情同意，在进入研究前3个月内均未服用过激素类药物，且均无卵巢手术史。

二、研究方法

按照年龄将PCOS组和非PCOS组患者分别分成3个亚组：<30岁组、30～35岁组和≥36岁组。PCOS组3个亚组的平均年龄分别为(26.07±1.62)岁、(32.48±1.62)岁和(39.83±3.42)岁，每组对应的病例数分别为27例、33例和18例；非PCOS组3个亚组的平均年龄分别为(26.22±1.67)岁、(31.92±1.43)岁和(39.92±3.61)岁，每组对应的病例数分别为41例、49例和24例。同一亚组内PCOS患者和非PCOS患者的年龄和BMI均无显著性差异(P>0.05)。

所有研究对象均采用日立阿洛卡Prosound A7超声检查仪行阴道B超检查卵巢，所用B超探头为6-MHz腔内探头。月经规律的患者于月经第3～5天进行该检查，月经稀发或闭经的患者随时检查或于孕激素撤退性出血第3～5天进行。检查时使用最大的放大倍数，在每个卵巢的纵截面由内缘向外缘依次扫描，计数双侧卵巢所有的卵泡数，并测量每个卵泡的最大直径。

三、统计学分析

采用统计学软件SPSS 19.0统计分析资料。非正态分布的计量资料比较采用独立样本非参数检验。双侧卵巢AFC作为诊断参数。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析AFC在不同年龄段的PCOS患者临床诊断中的诊断效率。诊断截点值依据Youden指数确定。Youden指数=敏感度+特异度-1，其值越接近1，表明诊断参数的诊断价值越大。双侧检验P<0.05为差异有显著性。

结果

一、不同年龄组的PCOS和非PCOS患者AFC比较

经阴道超声检测所有研究对象双侧卵巢的最大卵泡直径均未超10 mm，因此所有研究对象的AFC数据均纳入统计分析。经分析，PCOS组的AFC显著多于非PCOS组(P<0.01)；同一年龄组PCOS患者的AFC也显著多于非PCOS患者(P<0.01)。同类患者在不同年龄组的AFC比较，高年龄组PCOS患者和非PCOS患者的AFC均少于低年龄组，≥36岁组显著少于<30岁组或30～35岁组(P<0.01)，<30岁组和30～35岁组之间则无显著差异(P>0.05)(表1)。

二、AFC诊断不同年龄组PCOS的ROC曲线下面积比较

利用ROC曲线分析比较AFC在诊断不同年龄组PCOS患者时得到的曲线下面积(AUC)，发现AUC均大于0.8，说明AFC作为PCOS的诊断指标，结果准确可靠，对不同年龄段育龄期PCOS患者均具有很好的诊断价值(表2，图1)。

三、AFC对不同年龄组育龄期PCOS患者诊断截点值比较

根据ROC曲线上各切点的敏感度和特异度，以Youden指数获得最大值所对应的AFC值作为不同年龄组育龄期PCOS患者的AFC诊断截点值。发现若不区分年龄时取AFC为12个作为育龄期PCOS患者的诊断截点值能获得最佳的诊断敏感度和特异度；若区分年龄，则当患者年龄<30岁、30～35岁或≥36岁时，AFC最佳的诊断截点值应分别为13个、12个和10个(表3)。

表1 不同年龄组的PCOS和非PCOS患者AFC比较(-±s)

注：与非PCOS患者比较，*P<0.01；与同年龄组非PCOS患者比较，†P<0.01；与同类患者其他年龄组比较，#P<0.01

表2 AFC诊断不同年龄组PCOS的ROC曲线下面积比较

A：全年龄段；B：<30岁；C：30～35岁；D：≥36岁

表3 AFC对不同年龄组育龄期PCOS患者诊断截点值比较

注：取获得该Youden指数所对应的AFC值作为PCOS的诊断截点值，*其诊断的敏感度和特异度最佳

讨论

PCOS患者的促排卵对临床来说具有挑战性，因为不同患者的卵巢对促排卵反应差异巨大，有些患者表现为抵抗而有些患者表现为过度反应，从而导致患者卵母细胞不能成熟或发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)[6]。因此，正确诊断接受 IVF/ICSI治疗的不孕症患者是否患有PCOS对临床促排方案的制定尤为重要。自从2003年PCOM被首次纳入PCOS的诊治指南后，PCOM就成为临床确诊PCOS的主要指标之一。超声下卵巢体积增大和卵泡数增多是 PCOM的主要形态学表现[7]。尽管Rotterdam标准将单侧或双侧卵巢内2～9 mm的卵泡数≥12 个，和/或卵巢体积(OV)>10 ml定义为PCOM[2]，得到了国际社会的广泛采纳，但一直以来对该定义的截点值存在质疑[8]。在此之前，PCOM的通用诊断标准是1986年Adams等[9]确定的卵巢单个截面直径2～9 mm的卵泡数≥10个。近年来文献报道的PCOS卵泡数诊断截点值还有19个、26个和10个等[10-12]。究其原因，一方面是由于不同研究所纳入的病例对照不同或选择了不同的观测指标，另一方面是由于研究对象年龄构成及种族的差异；同时，不同的超声技术和卵泡检测人员以及所使用的卵泡计数方法等都会影响卵泡数的计数结果[13-14]。鉴于此，每个生殖中心应当制定符合本中心的PCOM诊断截点值。

窦卵泡指直径2～10 mm的卵泡，囊括了Rotterdam标准用于诊断PCOM的所有卵泡，AFC是临床上针对不孕不育患者诊治不可或缺的部分[15]。对于回顾性研究来说，相对于2～9 mm的卵泡数和卵巢体积，AFC数据易得，因此若能用AFC代替直径2～9 mm的卵泡数作为临床PCOS的诊断指标将更加便捷。尽管从两者的定义来看，每个卵巢的AFC应该接近直径2～9 mm的卵泡数，但目前其对临床PCOS的诊断截点值未见公开的文献报道。本研究利用ROC曲线分析AFC在诊断不同年龄段PCOS时得到的曲线下面积(AUC)均大于0.8，说明以AFC作为PCOS的诊断指标，对不同年龄段育龄期PCOS患者均具有很好的诊断价值。同时，根据ROC曲线上各切点的敏感度和特异度，以Youden指数获得最大值所对应的AFC值作为不同年龄段的育龄期PCOS患者的AFC诊断截点值。本研究发现不区分年龄段时AFC对PCOS患者的诊断截点值为12个，与Rotterdam标准定义的直径2～9 mm的卵泡数诊断截点值相同。而区分年龄段时，患者年龄<30岁、30～35岁或≥36岁时，对应的AFC截点值分别为13个、12个和10个，与Kim等[16]的结果相比略有差异，这体现了研究对象构成的差异性。但双方的结果均呈现出诊断截点值随年龄增大而减小的趋势，与卵巢AFC随年龄增长逐渐下降的实际变化趋势相符。

需要指出的是，尽管同类患者不同亚组内高龄组患者的实际AFC低于低龄组，但<30岁组和30～35岁组相比并无统计学差异(P>0.05)，这可能与卵巢发育的固有生理过程有关，即AFC在低龄妇女卵巢变化不大而达到一定年龄会明显减少；当然，也有可能是样本数有限所致，需要进一步研究确定。