原发性上尿路上皮癌术后膀胱灌注化疗在预防膀胱癌复发中的作用Meta分析——系统综述及

黎桂源，蒋双键，莫承强，唐一鸣，桂程鹏，丘少鹏

(中山大学附属第一医院泌尿外科，广东广州 510080)

尿路上皮癌是泌尿系统继前列腺癌之后的第二常见肿瘤。上尿路上皮癌约占尿路上皮癌的5%～10%[1-2]。原发上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)患者行标准肾输尿管切除术(radical nephroureterectomy，RNU)后仍有22%～47%的比例出现膀胱肿瘤(bladder tumor，BT)复发[1，3]，极大影响患者预后。早在1987年，日本学者TARI 等[4]即发现预防性膀胱灌注化疗药物可以明显降低RNU术后膀胱肿瘤的复发率；2001年，SAKAMOTO等[5]的前瞻性研究表明，膀胱化疗灌注可以有效减少UTUC术后膀胱癌的早期复发率。此后，RNU术后的膀胱灌注疗效逐渐成为临床研究的热点，目前已有多项研究表明术后预防性膀胱灌注能降低膀胱肿瘤复发[6-7]。然而由于病例数少以及缺乏前瞻性研究，临床上一直未能建立RNU术后膀胱灌注的标准方案。因此，我们进行了系统综述以及荟萃分析以期找到更好的灌注方案。

1 资料与方法

1.1 文献检索本Meta分析按照系统评审和荟萃分析的优选报告项目(preferred reporting items for systematic reviews andMeta-analyses，PRISMA)要求进行[8]。网上搜索MEDLINE、EMABASE、Cochrane数据库在1980年1月至2018年9月之间的相关文章，关键词为upper urinary tract、urothelial cancer、nephroureterectomy、bladder recurrence、intravesical instillation、intravesical chemotherapy；这些词语单独搜索，并与其他词语进行组合搜索。并以“上尿路、尿路上皮癌、肾输尿管切除术、膀胱复发、膀胱内灌注、膀胱内化疗”为关键词以类似方法在中文数据库如中国知网(china national knowledge infrastructure，CNKI)和万方数据中检索，检索不受任何特定语言的限制。

1.2 文献入选标准纳入标准： ①临床研究比较不同疗程膀胱灌注化疗(0、1或≥4)的膀胱癌复发率；②研究所纳入的患者均接受标准RNU术式；③原发性UTUC和膀胱癌复发均得到病理证实；④若不同文献使用了同一个临床研究的数据，则仅纳入原始研究；对于重叠的临床数据，仅纳入最大样本量的最新研究。排除标准：①患者未接受手术治疗或行非RNU手术；②患者既往有膀胱肿瘤病史或合并膀胱肿瘤；③患者接受放疗、全身性化疗。

1.3 数据提取2位作者独立提取数据，最终数据交由第3位作者校对，并解决所有分歧。每一个被纳入的研究均提取以下信息：第一作者的姓名、发表年份、研究类型、文章语言、入组病人数、实验组和对照组病例数、性别、中位或平均年龄、肿瘤分期和分级、灌注方案、随访时间及膀胱癌复发率。为扩大纳入范围及纳入病例数，对于已经提供膀胱癌复发累积曲线图但又未直接给出相关数据的文献，我们利用Engauge Digitizer 10.8软件进行数据提取，均由2位作者分别提取，第3位作者校对而得出最终结果。

1.4 质量评分及证据等级评价纳入研究的质量评估由2位作者独立完成，并经第3人核实，采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[8]对非RCT研究评分，最高分为9，最低为0分，其中7～9分为高质量。使用Jadad量表[9]来评估RCT质量，最高分为5分，最低为0分，3～5分为高质量RCT。纳入研究的证据等级按照英国牛津循证医学中心所制定的标准进行判定[10]。

1.5 统计学方法使用Stata 15 SE统计软件进行荟萃分析。计数资料使用比值比(odds ratio，OR)作为效应统计分析的指标，并计算其95%置信区间(95% confidence interval，95%CI)。用I2统计和曼特尔-哈森泽尔评估数据的异质性。若I2<25%则定义为低异质性。如果数据不是异质的，则使用固定效应模型进行荟萃分析，否则使用随机效应模型。

Begg漏斗图进行识别潜在的出版偏倚。在Begg漏斗图中，对称的图形表明出版偏倚可接受。如果图形不对称性，则通过Egger试验评估漏斗图不对称性。对于所有统计分析均为双侧检验，P<0.05时则有统计学差异。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选结果文献检索基于PRISMA中的条目进行，在MEDLINE、EMABASE和Cochrane图书馆数据库中检索到196篇文章，中文数据库检索到20篇文章，通过浏览文章题目剔除无关文章160篇(含全身化疗、联合放化疗、UTUC预后的预测模型、综述文章)，浏览文章摘要剔除无关文章28篇，仔细阅读全文剔除文章13篇(全身化疗7篇，无感兴趣结果文章6篇)，最后纳入系统综述及荟萃分析的文章为15篇(其中英文4篇，中文10篇，日文1篇)，检索流程图如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本资料本Meta分析共纳入15个研究[5-7，11-22]、2 270例UTUC患者。其中987例RNU术后未行膀胱灌注化疗，1 283例患者在RNU术后行膀胱灌注化疗。纳入研究的基本信息及质量评分如表1所示。

2.3 荟萃分析结果14个研究[5-7，11-18，20-22]对比了术后灌注组与无灌注组的膀胱癌复发率；9个研究[6-7，13-15，17-18，20-21]设置了单药灌注组，据此我们对比了不同化疗药物预防膀胱癌复发的效能；12个研究[5，7，11-14，16-18，20-22]对比了多次灌注组与无灌注组的膀胱癌复发率，4个研究[6，15，17，22]对比了单次灌注与无灌注组的膀胱癌复发率，另外有3个研究[17，19，22]设组对比单次与多次灌注的膀胱癌复发率。此外有3项研究[6，16，21]对比了不同病理分级患者术后灌注的膀胱癌复发率。

以上纳入研究的出版偏倚经Begg漏斗图分析得到的曲线具有良好的对称性。这些研究亦未发现明显的异质性(I2=0.0%；K=7.42；P=0.829)，故采用固定效应模型进行分析。

2.3.1术后膀胱灌注组与无灌注组的膀胱肿瘤复发率对比 术后预防性膀胱灌注化疗可降低膀胱肿瘤复发率，与术后无膀胱灌注组相比，灌注组的膀胱癌复发总OR为0.42(95%CI:0.34～0.52，P<0.001)。

2.3.2不同化疗药物灌注的膀胱肿瘤复发率对比 临床常用的膀胱灌注药物包括羟基喜树碱(hydroxycamptothecin，HCPT)、吡柔比星(pirarubicin，THP)、丝裂霉素(mitomycin C，MMC)、表柔比星(epirubicin，EPI)等，我们发现不同灌注药物疗效存在明显的差异。如图2所示。我们选取了基于HCPT或THP灌注组与MMC或EPI灌注组进行了亚组分析。单用HCPT或THP灌注组的OR为0.38(95%CI：0.25～0.57；P<0.001，I2=0.0%)，而单用MMC或EPI灌注组的OR为0.52(95%CI：0.39～0.70；P<0.001，I2=0.0%)。

图2 单用HCPT或THP与单用MMC或EPI灌注的膀胱癌复发森林图

2.3.3不同灌注次数的膀胱肿瘤复发率对比 在灌注次数亚组中，如图3所示，单次灌注的OR为0.52(95%CI:0.38～0.72，P<0.001)，而多次灌注(次数≥4次)的OR为0.39(95%CI:0.31～0.49，P<0.001)。

如图4所示，多次灌注较单次灌注的OR为0.668(95%CI：0.42～1.062；P=0.088，I2=0.0%)。以上结果提示：多次灌注疗效略优于单次灌注，但二者疗效对比并无统计学差异。

2.3.4不同病理分级术后膀胱灌注的膀胱肿瘤复发率对比 不同病理分级(G1～G3)UTUC术后膀胱灌注疗效均较无灌注组有统计学差异，无异质性。图5显示病理分级为G1的UTUC灌注组OR为0.3(95%CI：0.09～0.99；P=0.049)，G2灌注组OR为0.38(95%CI：0.22～0.66；P=0.001)，G3灌注组OR为0.44(95%CI：0.22～0.87；P=0.018)。

图3 不同灌注次数(1次、≥4次)的膀胱癌复发率森林图

图4 多次灌注与单次灌注在预防膀胱癌复发中的疗效比较森林图

2.3.5灌注药物毒性 目前大多数研究没有详细报道膀胱化疗灌注的毒性或全身不良反应。局部不良反应发生率为19.5%～26.5%[5，13，19]，通常为膀胱炎及膀胱痉挛。

此外，廖国栋等[19]报道了膀胱灌注吡柔比星的不良反应，主要是血液学毒性反应和消化道反应，多次灌注组在血液学毒性、消化道反应及膀胱痉挛、膀胱炎的发生率均明显高于单次灌注组，而在肝、肾功能损害及发热方面，两组无明显差异。

2.3.6发表偏倚及敏感性分析 根据Egger检验，纳入的研究(具体见表1)未发现明显的发表偏倚可导致减少膀胱癌复发率(P=0.391)。为评估荟萃分析的稳定性，进行敏感性分析，剔除任何一项研究，结果的统计学差异没有改变。

表1 上尿路上皮癌术后行预防性膀胱灌注化疗的相关研究及患者临床特征

研究者年份研究类型证据等级灌注次数分组复发数(总数)≥4次0次1次 灌注药物各组的肿瘤分级、分期总数≥4次0次1次随访时间(月)质量评分吴肖冰[20]2017R3b6(32)7(15)— 羟基喜树碱pTa～T1:21156—46.78pT2:1284—(8～80)pT3～T4:1495—陈忠宝[21]2013R3b28(117)30(77)— 吡柔比星G1:412021—276G2:975641—(5～48)G3:564115—ITO[15]2013RCT2b—15(36)6(36) 羟基喜树碱pTa～T1:39—201924.9Jadad:3pT2:8—26(2.6～39.3)pT3～T4:25—1411LONG[17]2016R3b28(192)88(273)43(220) 表柔比星pTa～pT1:168729678478pT2:109337663(36～62)pT3～T4:1888710179吴鹏杰[22]2015R3b1(16)10(88)2(11) 表柔比星, 吡柔比星pTa～pT1:34NANANA>128 丝裂霉素CpT2:39NANANApT3～T4:41NANANA廖国栋[19]2017R3b8(34)—8(29) 吡柔比星pTa～pT1:3517—1836.46pT2:159—6(5～60)pT3～T4:64—2OBRIEN[6]2011RCT2b—32(119)21(120) 丝裂霉素CG1:18—81012Jadad:3G2:122—6557G3:92—4250付启忠[12]2009R3b12(64)11(32)— 丝裂霉素CpTa～T1:11NANA—61.47 吡柔比星pT2:43NANA—(6～132)pT3～T4:42NANA—田军[13]2011R3b9(41)18(41)— 羟基喜树碱pTa～T1:341717—468pT2:261313—(26～66)pT3～T4:221111—SAKAMOTO[5]2001RCT2b3(13)5(12)— 丝裂霉素C+ 阿糖胞苷pTa～T1:251312—45(6～65)Jadad:3NAGASHIMA[14]2013R3b3(23)6(19)— 表柔比星pTa～T1:1257—507pT2:660—(4～94)pT3～T4:241212—WU[7]2010R3b16(58)57(138)— 表柔比星 (53.4%) 丝裂霉素C (46.6%)pTa～T1:861967—55.6(12～182)7pT2:632439—pT3～T4:471532—苗淼[11]2009R3b38(166)25(61)— 丝裂霉素CpTa～T1:96NANA—587 羟基喜树碱pT2～T3:131NANA—(12～120)黄雪强[16]2014R3b16(77)27(49)— 表柔比星G1:372515—32.47 羟基喜树碱G2:543420—(5～60)G3:321814—程树林[18]2016R3b5(34)10(27)— 吡柔比星pTa～T1:18108—246pT2:261511—pT3～T4:1798—

NA：原文献未提供；R：回顾性队列研究；RCT：随机对照研究。

图5 不同病理分级的上尿路尿路上皮癌患者在术后行膀胱化疗灌注的疗效森林图

3 讨 论

本文显示：原发性UTUC患者在术后行预防性膀胱内灌注化疗可显著降低膀胱癌复发的风险。在亚组分析中，尽管不排除混杂因素，我们的分析表明单用HCPT或THP的膀胱灌注方案在降低膀胱癌复发率方面较单用EPI或MMC更具优势。此外，多次(≥4次)灌注可有效降低膀胱肿瘤复发率，效果优于单次灌注，但二者无统计学差异。此外，不同级别(G1、G2、G3)的UTUC术后进行膀胱灌注均可显著降低膀胱癌复发率。需要注意的是，由于多数研究没有提供膀胱癌复发患者的临床信息，因此部分临床特征(肿瘤分级、性别、肿瘤数目、术前尿脱落细胞结果等)尚不能进行单独的亚组分析。

本文纳入15项研究,共2 207例患者，这是目前UTUC术后膀胱灌注的最新系统回顾及Meta分析。除了分析膀胱灌注在预防UTUC 术后膀胱癌复发的疗效，也探讨了不同灌注药物以及不同病理分级对疗效的影响。

原发性UTUC术后膀胱癌复发率居高不下，多个临床因素与此有关：肿瘤多灶性[3，23]，肿瘤大小[23]、病理分期[24-25]、分级、肿瘤位置[26]，其他因素包括年龄[23]、性别[27]、和手术入路[28]等。推测其可能的机制为膀胱内癌细胞种植和局部肿瘤化[29-32]。而膀胱内灌注化疗主要是通过向膀胱腔内灌注抗肿瘤化学药物，以尽量灭杀原发性UTUC潜在种植至膀胱的癌细胞，从而降低RNU术后的膀胱癌复发率。

现有研究对于不同病理分级的UTUC术后膀胱灌注疗效仍有争议，O’BRIEN等[6]研究表明低级别UTUC中膀胱化疗灌注预防膀胱癌复发疗效不显著，因此认为除非肿瘤为多发，否则不推荐低级别肿瘤患者在术后进行灌注化疗。黄雪强等[16]研究则表明膀胱灌注可以显著降低G1级肿瘤的术后膀胱癌复发率，但对于预防G3级肿瘤的膀胱癌复发则无显著疗效。本Meta分析结果表明，膀胱灌注化疗对G1～G3级肿瘤术后预防膀胱癌复发均有显著作用。这个差异可能与低级别肿瘤的膀胱内种植机率相对低、小样本难以反映膀胱灌注对膀胱复发的影响、随访时间不够长等因素有关。

UTUC术后膀胱灌注所使用的化疗药物在临床上并不统一。本Meta分析表明：单用HCPT或THP的膀胱灌注方案较单用EPI或MMC更具优势。应当指出的是即使是局部灌注，也应该注意随着灌注次数的增加，药物毒副作用的发生率也随之增加。廖国栋等[19]的研究发现，吡柔比星可导致消化道反应、血液学毒性以及心脏毒性反应，因此灌注周期内除了复查膀胱镜，也建议定期复查血常规、心电图，对于有血液系统疾病、心脏病史的患者，临床医师应更谨慎使用THP。此外有研究指出，羟基喜树碱灌注不良反应以膀胱刺激症状为主，一般不影响后续治疗[20]。

本研究局限性在于证据来源中仅有3项随机对照研究，其余12项均为回顾性对照研究。大部分研究将性别、病理分期、肿瘤多灶性、术前脱落细胞学等影响膀胱癌复发的因素混杂一起进行分析，因此尚不能对上述指标进行亚组分析以找出哪一种临床特征可以获益更多。药物灌注的并发症是影响临床疗效的重要因素，但是多数研究并没有对此进行详细报道。其次，本研究分析了不同灌注药物的疗效，但是不同研究即使采取了相同的灌注药物，但是首次灌注时间、药物浓度、膀胱内停留时间、灌注次数、随访时间也有差异，这些原因都有可能导致偏倚。病理分级的亚组分析所纳入病例数偏少，临床医师在解读相关结论时应该考虑到以上可能潜在的偏倚。

本系统综述表明预防性膀胱灌注化疗可明显降低UTUC术后膀胱肿瘤复发率。多次灌注疗效优于单次灌注，但无统计学差异。THP或HCPT灌注疗效略优于MMC或EPI。不同病理分级的UTUC术后膀胱灌注化疗均有显著疗效。以上这些结果仍有待大样本、高质量的RCT去证实。