狼疮肾炎的治疗现状和进展

莫志超

肾脏是狼疮最常见、最严重的受累脏器，21%～65%的患者可发生狼疮肾炎，40%～82%可在病程中出现肾脏受累。2013年Mok CC等统计了1999～2008年37家公立医院系统性红斑狼疮患者，发现无肾炎的狼疮患者标化死亡比（校正年龄和性别）为4.8，而存在肾炎的狼疮患者标化死亡比可达9.0。可见肾脏受累会增加狼疮患者的死亡风险。

目前狼疮肾炎的治疗分为三个阶段：诱导缓解阶段（疾病缓解为目标）、巩固治疗阶段（进一步降低活动度）、维持阶段（防止复发）。治疗的长远目标为保留肾功能，阻止进展为终末期肾病。

过去几年里，不同的医学学术组织都制定了关于狼疮治疗的指南。但从不同的指南可以看出，我们可以选择治疗的药物并不多。美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和亚洲合作网络关于增殖型狼疮肾炎诱导缓解治疗，都提到使用了环磷酰胺（CTX）或免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF），但因亚洲人对于霉酚酸酯的不良反应，亚洲合作网络指南建议的霉酚酸酯用量（1.5～2克/日）比较低。

Aspreva狼疮治疗研究共纳入370位III/IV/V型狼疮肾炎患者，分为两组进行诱导治疗，均以泼尼松龙60毫克/日初始治疗，然后两组分别以环磷酰胺、霉酚酸酯治疗，之后泼尼松龙逐渐减量。研究结果发现，黑人、西班牙人和拉丁美洲人的霉酚酸酯疗效优于静脉环磷酰胺，但亚洲人用环磷酰胺疗效更好;在安全性评价方面，不良事件和严重不良事件霉酚酸酯和环磷酰胺没有差异。但霉酚酸酯组死亡和停药的人数更多。该研究中霉酚酸酯组共9例死亡，7例来自中国患者，这可能与霉酚酸酯剂量偏大、缺乏就医途径有关。学术界在这方面仍有争议，有待进一步研究。

钙调磷酸酶抑制剂（CNI）在狼疮肾炎的应用也是目前关注的热点。Mok CC等进行的一个对比他克莫司和霉酚酸酯治疗狼疮肾炎的随机对照研究发现，霉酚酸酯治疗6个月无效率较高，他克莫司5年复发率较高，但5年后两组患者肾功能下降程度无差异。此外，使用他克莫司阶段带状疱疹发生率较低，而脱发、震颤、血肌酐可逆性升高（30%）更常见。该队列随访10年，两组的临床结局无显著差异。LiuZH等对大剂量激素治疗背景下霉酚酸酯+他克莫司和使用环磷酰胺疗效比较研究，发现霉酚酸酯+他克莫司组疗效更好，但发生更多严重感染。而对于维持缓解阶段，有研究发现，霉酚酸酯+他克莫司延续维持治疗18个月的肾脏复发率、疾病缓解率并不优于硫唑嘌呤（AZA），但严重肺部感染更常见。

关于增殖型狼疮肾炎的维持治疗，美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和亚洲合作网络的指南，均建议使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤作为维持治疗的药物，但维持治疗的药物使用剂量和持续时间仍有争议。此外，欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会（ERA-EDTA）建议，使用霉酚酸酯作为诱导缓解的狼疮肾炎患者，不应序贯硫唑嘌呤维持治疗，否则有可能增加治疗失败率。

对于治疗单纯膜性狼疮肾炎，建议存在持续肾病范畴尿蛋白或肾功能不全，蛋白尿>2克/日的患者进行免疫抑制治疗;否则，仅进行降尿蛋白治疗和降压治療。免疫抑制治疗取决于有无肾外脏器受累。

另外，2019年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）关于肾小球疾病的治疗专家组讨论意见中指出，狼疮肾炎V型患者的初始治疗常选择免疫抑制剂霉酚酸酯，如无效可考虑环磷酰胺;也有专家建议使用钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），利妥昔单抗也可用于治疗V型肾病。

在狼疮肾炎的生物标志物方面，目前有许多研究，但尚没有一种标志物经过验证能用于临床，而且尚不明确这些标志物单独或组合使用是否敏感性或特异性高于传统标志物，或能否用于预测复发。

除了免疫抑制治疗，狼疮肾炎的非免疫抑制治疗也是非常重要的，尤其对于肾脏组织病变以慢性化为主的病人。其包括降脂、严格控制血压、维生素D/钙剂、肾脏保护治疗（早期使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，以及接种疫苗预防流感、肺炎链球菌、HPV等感染。抗磷脂综合征（APS）相关肾病可予阿司匹林或抗凝治疗。此外，心理医学咨询对于早期识别情绪异常也有一定作用。