四二五合方对早发性卵巢功能不全的疗效观察

许红英 李慧 唐玲玲 司勤

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI），是指育龄期妇女在40 岁之前出现了卵巢功能的减退，主要为月经的异常，如月经稀发、闭经、月经频发，在月经异常的同时伴随激素水平的异常：促卵泡生成素升高且大于25 U/L，伴随雌二醇的下降[1]。POI 是一种多病因所致的卵巢功能低下，多数患者病因并不明确[2]，可能与免疫学因素、环境和感染因素、遗传学因素、医源性因素、先天性酶缺陷以及心理因素等有关[3]。近年来，POI的发病率呈现逐渐升高的趋势，而且逐渐向低龄化发展。西医治疗多采用激素代替疗法、辅助生殖技术、诱导排卵、基因疗法、免疫疗法等，治疗效果欠佳，存在较高的复发率及副作用[4]。中医药治疗早发性卵巢功能不全有着独特的优势，能延缓衰老、调节免疫、改善卵巢功能，疗效确切[5]。四二五合方为我院国家名老中医刘云鹏老先生的临床验方，常用于治疗月经后期、闭经、月经过少、不孕症等疾病，笔者在临床应用中发现四二五合方可影响早发性卵巢功能不全患者AMH、FSH、LH、E2，有效改善卵巢功能，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例选取时间：2017 年2 月—2018 年11 月。病例来源：本院妇科门诊的中医辨证为肾虚血瘀证的早发性卵巢功能不全患者100 例，采用随机数字表法分为实验组及对照组，各50 例，实验组：年龄27～38 岁，平均年龄（35.34±6.32）岁，病程3～18 月，平均病程（11.34±3.22）。对照组：年龄26～37 岁，平均年龄（34.14±5.32）岁，病程2～19 月，平均病程（10.32±4.03），差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究标准：

1.2.1 西医诊断标准参照欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指南：《女性过早卵巢功能不全的管理》[6]（2016 版）及《妇产科学（第8 版）》[7]中相关标准，（1）40 岁以前停经或月经稀发4 个月，并伴有盗汗、烘热汗出等围绝经期症状；（2）至少2 次而且2 次检查间隔1 个月以上，血清促卵泡生成素（FSH）＞25U/L 和（或）雌二醇（E2）水平＜25 pg/mL，黄体生成素（LH）可正常或升高；（3）彩超检查排除其他器质性病变，且提示无明显优势卵泡；（4）排除其他可以导致闭经的疾病，如性腺发育不全、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征等疾病。

1.2.2 中医辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则》[8]及《中医妇科学》[9]中闭经及早发性卵巢功能不全相关章节和临床制定相关证候拟定肾虚血瘀型早发性卵巢功能不全的诊断标准：主症：月经量逐渐减少，甚至闭经。次症：头晕耳鸣、失眠多梦、腰膝酸软、潮热颧红、五心烦热、阴道干涩、性欲减退；舌脉：舌红少苔。主症必备，同时符合次症的1～2 项或以上，结合舌苔及脉象进行诊断。

1.3 纳入、排除标准

纳入标准：（1）年龄范围为16～40 岁；（2）符合西医诊断标准；（3）符合中医辨证标准；（4）对本实验研究中涉及的西药及中药不过敏者；（5）1 月内未使用其他药物；（6）自愿参与实验，并签署知情同意书 ；（7）本实验经我院医学伦理委员会讨论并批准。

排除标准：（1）年龄大于40 岁、小于14 岁；（2）因疾病行卵巢单侧或双侧切除者；（3）先天性子宫卵巢发育异常；（4）因肿瘤放化疗术后导致的闭经者；（5）近3 个月采取激素治疗者；（6）患有严重的心、肝、肾、脑疾病以及精神障碍者。

1.4 研究方法

1.4.1 分组方法 将符合诊断标准及排除标准的100 例患者，按照就诊顺序的先后进行编号，随机将患者分为两组，实验组及对照组，每组患者分别为50 例。

1.4.2 治疗方法实验组予以四二五合方口服，组成如下：当归10 g、川芎10 g、白芍10 g、熟地12 g、覆盆子10 g、菟丝子20 g、枸杞子20 g、车前子10 g、五味子9 g、仙茅10 g、仙灵脾15 g、牛膝12 g，随症加减，日一剂，每剂药加水文火煎至300 mL，分3 次温服，经期停药。本研究中所用中药均为荆州市中医医院中药房提供；

对照组：给予激素周期治疗。药物：戊酸雌二醇片剂（补佳乐）联合黄体酮胶囊（益玛欣）胶囊。服药方法：在月经期周期第5 d（或者黄体酮撤退性出血后）给予补佳乐1 mg 口服，每天1 次，连续服用21 d。服用补佳乐的第17 d 予口服黄体酮胶囊100 mg，每日2次，连续服用5 d。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候的改善情况对两组患者治疗前后、治疗后组间的症状积分进行比较，主症为月经量，头晕耳鸣、腰膝酸软、潮热颧红、失眠多梦、五心烦热、阴道干涩、性欲减退等为次症[8-9]，将其分为无症状、轻、中、重四个等级，与其相对应的得分分别为0、1、2、3 分，舌脉不计分。

1.5.2 观察指标 血清AMH、E2、FSH、LH 水平，两组患者分别于清晨空腹抽取静脉血，治疗前后各采血一次。

1.5.3 安全性评价完善肝肾功能、血常规及心电图检查，在治疗期间观察过敏或药物不良反应，测量生命体征。

1.6 统计学处理方法

采用SPSS22.0 统计软件进行分析，计量资料（性激素水平、中医症状积分、AMH 水平等）采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后症候积分比较

中医证候总积分分别进行治疗前后、治疗后组间进行比较，实验组治疗后积分下降显著，对照组略下降，治疗后两组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 症状积分比较（分，）

表1 症状积分比较（分，）

注：#与对照组治疗前比较，P ＞0.05；＊与本组治疗前比较P ＜0.05；△与对照组治疗后比较P ＜0.05。

2.2 两组患者AMH、FSH、LH、E2水平治疗前后比较

治疗前、后两组患者AMH、FSH、LH、E2水平变化比较，治疗后实验组患者血清 FSH、LH 较前明显降低，E2、AMH 较前升高，对照组患者血清FSH、LH 较前略降低，E2、AMH 无明显改善，实验组与对照组比较差异显著（P＜0.01），见表2。

2.3 安全性评价

治疗期间，两组患者生命体征，血尿粪三大常规，肝肾功能，心电图均未出现明显异常。

3 讨论

早发性卵巢功能不全（POI）这一诊断是从卵巢早衰变迁而来，诊断标准是：出现月经稀发的症状，或者闭经时间至少为4 个月，检测促卵泡激素（FSH）连续两次均大于25IU/L，检测间隔时间大于4 周以上，POI 的本质就是使女性过早进入了一种不可逆的雌激素缺乏状态。POI 主要临床表现为闭经、月经稀发甚至继发不孕，同时伴随一些列的低雌激素表现：潮热出汗、阴道干涩、情绪波动、失眠及性欲减退等，对骨骼、神经、代谢、心脑血管等全身器官产生影响，同时对女性的生活质量造成影响，严重影响身心健康[10]。

表2 两组患者AMH、FSH、LH、E2水平治疗前后变化（）

表2 两组患者AMH、FSH、LH、E2水平治疗前后变化（）

注：#与对照组治疗前比较，P ＞0.05；＊与本组治疗前比较P ＜0.05；△与对照组治疗后比较P ＜0.05。

POI 治疗难度较大，无长期有效的治疗方法，多采用激素替代疗法恢复正常月经周期，常用的治疗方法有雌孕激素连续联合疗法、雌孕激素序贯疗法，但这些外源性的激素补充只能暂时性调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，调理生殖内分泌，目前西医学上尚没有发现可逆转卵巢功能的特异性药物，一旦中断激素治疗，机体失去外源性的激素支持，其生殖内分泌功能便会再次出现紊乱[11]。而且长期使用会增加子宫内膜癌、乳腺癌的发病风险[12]。西医上其它较常用的治疗方法还有诱导排卵、辅助生殖技术，但尚无确切证据可证明这些治疗方法可改善卵巢功能。除此之外，免疫治疗是目前热议的一种治疗方法，主要应用脱氢表雄酮改善卵泡数量及血清性激素，从而改善卵巢的功能，但这种治疗方法也有不同程度的不良反应，尚需要大量实验进行研究探讨。

早发性卵巢功能不全属于祖国医学的“年未老经水断”“血枯”“闭经”“经断前后诸证”等范畴，肾虚是早发性卵巢功能不全发生的中医病理基础[13]，肾气不足是其发病的根本原因，肾虚则出现气血运行无力，血脉瘀阻，月经不能盈满[14]。中医学认为“肾藏精，主生殖，为先天之本”，月经的发生与肾精亏盈关系密切，肾气盛是功能活动的基础，是脏腑阴阳之根本。肾阴为人体阴液的基础，肾阴不足则会出现精血不生，经学不生则冲任无以充盈；肾阳为全身阳气之本，肾阳亏虚则胞宫冲任失于温熙，肾阴阳不足，致气血运行不畅，出现因虚致瘀的病理改变。若瘀血久居不去，一方面会影响气血运行，导致脏腑功能失常；另一方面“瘀血不去，新血不生”，因而精血化生无源，则肾虚更甚。所以肾虚血瘀是导致本病的重要病机。

因此治疗本病的治则当为益肾活血化瘀，可以起到寓通于补，补以通之的作用，去瘀通络生新血，冲任充盈，则经水自调。现代中医家普遍认为肾气充足是女子经带胎产正常的重要前提条件，卵泡的发育成熟、顺利排出依赖于肾精充盈以及肾气的鼓动。因此，肾虚血瘀型的POI 当以补肾为主，佐以活血之法进行施治[15]。

四二五合方为合用四物汤、二仙、五子衍宗丸三方。五子衍宗丸是补肾益精的经典方剂，最早出现在明代张时彻所辑的《摄生众妙方》一书。其中菟丝子既可补肾阳、又滋肾阴，是个阴阳并补的药物；覆盆子固肾涩精、补肾助阳，枸杞子可以滋肾生精；五味子入五脏大补五脏之气，益肾固精、涩精止泻；车前子强阴益精，有下降利窍之功，使补而不滞。二仙温肾阳，补肾精，其中仙茅具有补肾壮阳、调节免疫、护肝、抗氧化、抗骨质疏松、治疗高血糖等作用[16]；巴戟天强筋壮骨、祛风除湿、补肾助阳的作用，使子宫、卵巢、垂体质量增加。具有提高免疫力、抗疲劳的作用[17]。五子和二仙合用既补肾阳又滋肾阴，联合四物汤补血理气活血（当归，川芎，白芍，熟地黄），使其补而不滞，川牛膝补肝益肾，同时兼具活血行气之功，亦可引诸药下行。本方以补肾益肾为主，增加活血调经，行气疏肝，使肾气通，肾精足，经水有源，则经血得以下行。

方中运用五子丸补肾，现代药理学研究认为，五子丸具有类雌激素的作用，可以调节内分泌，提高雌激素水平、垂体对下丘脑的反应，从而起到促进卵泡发育成熟并进而排卵的功效。同时五子丸还有改善、增强机体免疫功能，通过减轻免疫损伤改善卵巢的内分泌功能[18]。