CXCR4在癌症及炎症诊疗一体化中的应用

李周雷 施匡宇 张祥松

由于C-X-C 型化学素受体 4（CXCR4）在炎症和癌症生物学中的突出作用而备受关注。化学素是小分子分泌蛋白质， 根据结构上重要的半胱氨酸残留物及2000年的系统命名法化学素被分为四个子系， 即 CC、CXC、CX3C 和XC 化学素［1］。化学素受体根据其各自的配体（化学素）又可分为两组：常规化学素受体（cCKRs）和非典型化学素受体（ACKRs）［2］。cCKRs 属于 G 蛋白耦合类化学素受体，生物信号通过 MAPK 和 β-阻尼素通路传导。ACKR 在结构上与cCKR 类似，但不能与G 蛋白耦合，主要参与化学基质的清理及化学基质的平衡［3］。

CXCR4及其配体CXCL12在癌症发生发展中的作用

CXCR（CXC 趋化因子受体）是完整的膜蛋白，其特异性结合并可调制CXC 趋化因子家族的细胞因子， 它们是代表趋化因子受体的一个亚家族。这是一个大的G 蛋白连接受体家族，被称为七个跨膜（7-TM）蛋白——它们跨细胞膜七次——CXCR4 是其中一员，并在人体造血细胞中具有很高的表达。化学素CXCL12（也称为基质细胞衍生因子-1，SDF-1+）是 CXCR4 的受体，主要在骨髓、淋巴结、肺、心脏、胸腺和肝脏中表达［4］。CXCR4-CXCL12 可激活多种信号通路，如 RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR、JAKSTAT 和 PLC［5］。

CXCR4 和 CXCL12 在肿瘤发展和转移中起着关键作用［6,7］，如乳房癌［8］、前列腺癌［9,10］、肺癌［11,12］和结肠直肠癌［13］，以及原发性脑肿瘤 （如胶质细胞瘤）［14］。CXCR4 和CXCL12 的表达对肿瘤转移具有预测作用， 并能调节癌细胞在器官中的特异性转移，是肿瘤细胞转移和生长的控制中心［15,16］。CXCL12-CXCR4 通过激活各种致癌信号通路（例如RAS-MAPK-MEK1/2、PI3K-AKT 和 NF-kB）促进肿瘤增殖、抑制癌细胞凋亡、促进转移［17］（图1）。因此，CXCL12-CXCR4 为未来的癌症精准治疗提供了一个有意义的靶点。

诊疗示踪剂的开发及应用

图1 CXCR4 和CXCL12 在肿瘤细胞中的信号通路

CXCR4 的表达对肿瘤的复发和转移有预测作用，因此， 近年来以CXCR4 为靶标的分子影像剂研发成为热点［18,19］。在目前已提到的 CXCR4 靶向拮抗剂中，有三类CXCR4 化合物得到了广泛的关注：（1）放射性标记的同型物，二环酰胺类趋化因子受体拮抗剂 AMD3100［20-22］和AMD3465［23,24］；（2）18F-或68Ga 标记的 T-140 基肽，用于PET以及荧光配体光学或 SPECT 成像［25-29］；（3）放射性标记的FC-131 基环五肽［30-33］。

CXCR4 不仅在正常造血细胞表面具有较高的生理表达，而且在恶性血液肿瘤中的表达尤为显著，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓性白血病（AML）。

因此，作为验证性实验，首次用于以CXCR4 为靶向的临床应用型68Ga Pentixafor PET 成像是在淋巴增殖性疾病患者（非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤）中进行的［34］。而今，68Ga Pentixafor PET 在多发性骨髓瘤患者中的应用与研究更为广泛。在首次疾病特异性、 验证调查中，Philipp-Abbrederis 等［35］的工作表明 14 位多发性骨髓瘤患 者中有10 位68Ga Pentixafor PET 成像显示 阳性；在 Lapa 等［36］的研究也表明在34 位多发性骨髓瘤患者中23 位患者的CXCR4 靶向PET 成像显示出 CXCR4 的过度表达。更重要的是： 在这两项研究中，CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor PET比18F FDG PET 对多发性骨髓瘤的病灶更敏感［35,36］。

进一步的验证性研究表明了68Ga Pentixafor 在急性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病中的临床适用性。Herhaus 等［37］的工作表明在急性骨髓性白血病细胞中，CXCR4-CXCL12 在吸引并保持白血病细胞留在保护性BM微环境中的作用至关重要，CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor成像特异性辨别CXCR4 阳性急性骨髓性白血病。另一项68Ga Pentixafor 成像的研究表明与健康骨髓相比，慢性淋巴细胞白血病患者中BM 的显像剂摄取明显增高［38］。

CXCR4 在各种固体癌症中也有过度表达， 包括乳腺癌、前列腺癌［8-10］，肺癌和结肠直肠癌［11-13］。另外，Werner等［39］对神经内分泌肿瘤的分级及受体表达之间的关系进行了研究并发现受体表达的增加与肿瘤的恶性等级正相关。此外，在最近的一项研究中 Fang 等［40］发现食管恶性肿瘤中的CXCR4 表达升高。同时，也有研究表明CXCR4 靶向性成像在胶质细胞瘤中也呈阳性。但是其针对部分胶质细胞瘤成像的特异性稍显不足，可能是由于血液和脑屏障损坏从而产生灌注所造成的［41］。

由于CXCR4 在炎症， 特别是在免疫细胞调节中起到重要作用， 因此近年来以CXCR4 为靶向的显像剂在隐藏的感染性病灶及对伴有炎症的病灶的可视化研究方面的应用也被广泛讨论。研究发现，一位近期中风的患者的68Ga Pentixafor PET/C 显示其大脑CXCR4 表达的改变与脑MRI 评估的缺血分界相对应［42］。多项研究也表明急性心肌梗死后的PET 信号显示CXCR4 表达与心内梗心的程度相关，并与通过心脏 MRI所测量的结果 一致［43-45］。CXCR4 为 靶向的PET 成像也已成功用于识别动脉粥样硬化病变［46-48］。

总 结

CXCR4 及其天然配体CXCL12，在胚胎发育、造血和免疫反应中起着重要的作用。并且CXCR4-CXCL12 与疾病发展有很深的关联， 特别是与肿瘤生长和转移直接相关，在不同的恶性及预后较差肿瘤的细胞表面都存在CXCR4的过度表达。目前， 已经有不同的以 CXCR4 或其配体CXCL12 为靶向的研究正在进行中或已经相当成熟：例如，第一个 FDA 批准的 CXCR4 抑制剂 Plerixafor；PET 示踪剂68Ga Pentixa。CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor 成像已表现出在不同的恶性肿瘤以及心血管疾病和感染诊断和治疗中的潜力。