椎动脉发育不良患者后循环血流量和管壁剪切力的变化及其意义

鹿桂凤 张道培 齐进兴 王献 吴帅只 王丽 南宫晓霞 任雅芳 禹萌

随着脑血管影像学检查手段的发展及广泛应用，眩晕人群中椎动脉发育不良(vertebral artery hypoplasia，VAH)越来越多见[1]，且易合并基底动脉发育不良(basilar artery hypoplasia，BAH)和胚胎型大脑后动脉(fetal type posterior circle of Willis，FTP)等血管变异[2]。VAH曾被认为是一种无意义的先天变异[3]，但更多研究证实，VAH不但与后循环缺血事件有关，而且是后循环梗死(posterior circulation infarction，PCI)的独立危险因素[4-6]。然而VAH如何促进PCI发生尚不清楚，因此，本研究通过经颅多普勒超声(TCD)探讨VAH对后循环血流速度、血流量及管壁剪切力的影响，试图从血流参数变化层面阐释VAH促发PCI的可能机制。

1 对象与方法

1.1 对象

前瞻性连续纳入自2014年10月至2016年1月于郑州人民医院神经内科住院的符合入组标准和资料完善的可疑为血管性眩晕患者261例，其中男117例，女144例；年龄28～84岁，平均(60±12)岁；具有高血压病史142例，糖尿病85例，冠心病40例，高脂血症79例，肥胖44例，高同型半胱氨酸血症35例；吸烟73例，饮酒63例；眩晕程度分级1～6级，平均(3.1±1.1)级；眩晕症状量表(vertigo symptom scale，VSS)评分2～30分，平均(8.3±4.5)分；合并BAH 26例，合并FTP 37例；PCI 48例；入院美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分1～13分，平均(4.2±2.0)分；左侧椎动脉直径1.2～5.8 mm，平均(3.2±0.7) mm，右侧椎动脉直径1.1～5.0 mm，平均(2.8±0.7) mm；基底动脉直径1.2～4.8 mm，平均(2.8±0.6) mm。本研究方案经郑州人民医院伦理委员会审核批准([2014]伦审批科022)。

入组标准：年龄>18岁；以眩晕为主要临床表现，体格检查合并神经系统损害体征；Dix-Hallpike试验及滚转试验(Roll-Test)[7]均为阴性；床旁头脉冲-眼震-扭转偏斜(head impulse,nystagmus,test of skew,HINTS)检查[8-9]，示头脉冲阴性，凝视诱发眼震和(或)眼偏斜阳性；伴有1个及以上卒中危险因素(如年龄>60岁、糖尿病、高血压病、高脂血症、冠心病、男性、吸烟、饮酒、肥胖、高同型半胱氨酸血症)；可疑为血管性眩晕[10]。

排除标准：急性前循环梗死；中、重度颅内外脑血管狭窄；明显椎-基底动脉迂曲；基底动脉明显纤细或显示不清；明确诊断的良性位置性眩晕；梅尼埃病、脑出血、颅内占位、心房颤动及先天性心脏病、感染、中毒、外伤、耳眼源性眩晕、全身性疾病所致眩晕；复发性脑梗死等。

1.2 方法

1.2.1资料收集：详细记录入组患者年龄、性别，眩晕程度分级、VSS评分[11]、入院时NIHSS评分，及是否伴有高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、高同型半胱氨酸血症、吸烟、饮酒、肥胖等卒中危险因素。

高血压病定义：非同日3次以上血压 140/90 mmHg，或正在规范服用降压药物[12]；糖尿病定义：2次以上空腹血糖7.0 mmol/L，餐后血糖 11.1 mmol/L，或正在规律使用降糖治疗[13]；血脂异常定义：三酰甘油≥2.26 mmol/L，或总胆固醇≥6.22 mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇≥4.14 mmol/L，或高密度脂蛋白胆固醇<1.04 mmol/L[14]；冠心病定义：既往经心电图、心肌标志物或冠状动脉CT血管成像或DSA确诊；肥胖定义：体质量指数>30 kg/m2[15]；高同型半胱氨酸血症定义：同型半胱氨酸>15 mmol/L[16]；吸烟(WHO 1997)：连续或累计吸烟≥6个月，并且每天吸烟不少于1支[17]；饮酒：每年饮酒时间超过300 d，且每月饮酒超过120 g，饮酒年限超过20年[18]。

眩晕程度分级根据眩晕程度和对工作能力的影响分为6级,分级越高，眩晕程度越重。VSS评分越高，眩晕越严重。

1.2.2头部影像学检查及评估标准和分组：对所有入组患者在入院3 d内采用GE Signa HDX 3.0 Tesla 超导磁共振扫描仪(美国GE公司)行头部MR平扫[包括T1加权成像、T2加权成像、液体衰减反转恢复(FLAIR)及扩散加权成像(DWI)序列]和MR血管成像(MRA)检查，同时采用含钆对比剂行颈部对比剂增强MRA(contrast-enhanced MRA,CEMRA)检查。椎动脉直径评估由两名具有5年及以上工作经验的影像科医师，相互屏蔽任何信息，分别在双侧椎动脉V2段的上、中、下三等分相同高度进行测量并取其均值，再对两名观察者所测值进行平均，判断并记录患者是否伴有VAH。VAH判定标准：根据CEMRA检查结果，任一侧椎动脉直径≤2.0 mm，同时全程均匀纤细；或两侧椎动脉直径比例≥1∶1.7[19]。BAH标准为基底动脉均匀纤细，MRA测定脑桥水平的直径≤2.0 mm[20]。FTP标准：为大脑后动脉P1段缺如或纤细，或大脑后动脉完全由前循环经后交通动脉供应[2]。PCI：MR DWI示后循环(脑干和小脑等)新鲜梗死病灶，诊断标准符合1995年中华医学会全国第四届脑血管病学术会议标准[21]。根据是否伴有VAH，将所有入组患者分为VAH组和非VAH组。

1.2.3TCD检查及后循环血流参数：在25 ℃安静检查室内，患者自然放松，保持正常呼吸，取舒适平卧体位，由同一位有经验的超声科医师对所有入组患者在入院3 d内完成TCD检查。采用德国DWL TCD检测仪，取样容积为10～15 mm，采用2 Hz多普勒探头，分别经颞窗探测大脑后动脉和枕窗探测双侧椎动脉、基底动脉的血流速度、血流方向、频谱形态、频音和频声，选择频谱信号稳定、频谱形态清楚的部位进行检测，并测定相应动脉收缩期血流速度(Vs)、舒张期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)、搏动指数(PI)和阻力指数(resistant index，RI)。连续测定3个心动周期，取其均值。

椎-基底动脉平均流量(mean flow volume，MFV)计算公式[22]：MFV=椎-基底动脉的横截面积×Vm，椎-基底动脉横截面积=∏(直径/2)2，Vm由TCD测得，椎动脉和基底动脉直径大小分别根据CEMRA和MRA结果测量所得。

椎-基底动脉平均管壁剪切力(wall shear stresses，WSS)计算公式[23]：根据血流层流抛物线模型，WSS=全血黏度(ηw)×平均血管壁剪切率(wall shear rate，WSR)，WSR=4×Vm/血管内径，ηw通过假定37 ℃时普通血浆黏度(η0=1.5 cP)和依据患者的血细胞比容(Ht)采用爱因斯坦方程[ηw=η0(1+2.5 Ht)]来推算，Vm由TCD测得。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 入组患者的一般资料

261例眩晕患者中，VAH 78例(29.9%)，其中男42例，女36例；年龄34～84岁，平均(60±12)岁；右侧65例(83.3%)，左侧13例(16.7%)，VAH左右侧比为1∶5；合并BAH 13例(16.7%)，合并FTP 17例(21.8%)，发生PCI 20例(25.6%)。与非VAH组比较，VAH组眩晕程度更重，眩晕评分更高，合并BAH和FTP患者比例明显升高，PCI发生率明显升高，差异均有统计学意义(均P<0.05)。VAH组右侧椎动脉直径较非VAH组明显减少(P<0.01)，但两组左侧椎动脉和基底动脉直径差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组年龄、性别、高血压病、糖尿病、血脂异常、冠心病、高同型半胱氨酸血症、肥胖、吸烟、饮酒及入院NIHSS评分等卒中危险因素差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 VAH组与非VAH组可疑血管性眩晕患者一般资料比较

组别例数高同型半胱氨酸血症吸烟饮酒例(%)左椎动脉直径右椎动脉直径基底动脉直径x-±s,mmVAH组7813(16.7)20(25.6)14(17.9)3.2±1.12.2±0.52.8±0.6非VAH组18322(12.0)53(29.0)49(26.8)3.2±0.53.2±0.62.9±0.5检验值0.85a0.27a2.30a-0.25b-12.8b-1.70bP值0.36a0.61a0.13a-0.80a0<0.01-0.09a

组别例数BAHFTP例(%)眩晕程度分级[M(P25,P75),级]VSS评分[M(P25,P75)分]后循环梗死[例(%)]入院NIHSS评分(x-±s,分)VAH组7813(16.7)17(21.8)3(2,4)10(6,12)20(25.6)4.0±2.2非VAH组18313(7.1)20(10.9)3(1,3)6(4,11)28(13.5)4.3±2.6检验值5.2a4.97a-2.09c-2.86c5.34a-0.38bP值0.02a0.02a-0.04a-0.01a0.02a-0.71a

注：VAH为椎动脉发育不良，BAH为基底动脉发育不良，FTP为胚胎型大脑后动脉，VSS为眩晕症状量表，NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；a为χ2值，b为t值，c为Z值

2.2 VAH患者后循环TCD血流参数评估

2.2.1VAH患者双侧椎动脉及大脑后动脉TCD血流参数变化：VAH组发育不良侧椎动脉Vs、Vd、Vm较对侧及非VAH组左右侧明显减慢，RI升高，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而VAH组正常侧椎动脉的Vs、Vd及Vm与非VAH组左右侧比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。VAH组双侧间大脑后动脉Vs、Vd、Vm、PI、RI及与非VAH组左右侧比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

VAH组发育不良侧椎动脉MFV、WSS较对侧和非VAH组左右侧减少(均P<0.05);与非VAH组左右侧比较，VAH组正常侧椎动脉MFV代偿性增多(P<0.05)，而WSS差异无统计学意义(P>0.05)；非VAH组左右侧椎动脉MFV、WSS比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。VAH组双侧椎动脉总MFV较非VAH组明显减少(t=-5.60，P<0.01)。见表2，3。

表2 VAH组与非VAH组可疑血管性眩晕患者椎动脉血流参数变化

组别例数RIMFV(ml/min)双椎总MFV(ml/min)WSS(dyn/cm2)VAH组78207±98c VAH侧0.7±0.2ab33±17ab10±3ab 非VAH侧0.6±0.1ab175±82bi13±7ab非VAH组183291±112c 左侧0.6±0.2ab149±61ab11±4ab 右侧0.6±0.1ab142±64ab12±4ab

注：VAH为椎动脉发育不良，Vs为收缩期血流速度，Vd为舒张期血流速度，Vm为平均血流速度，PI为搏动指数，RI为阻力指数，MFV为平均流量，WSS为平均管壁剪切力；与组内非VAH侧比较，aP<0.05；与非VAH组双侧比较，bP<0.05；与非VAH组比较，cP<0.05

2.2.2VAH患者基底动脉血流动力变化：与非VAH组相比，VAH组基底动脉的Vs、Vd、Vm、PI及MFV、WSS减少，RI增高，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表3 VAH组与非VAH组可疑血管性眩晕患者大脑后动脉血流参数变化

注VAH为椎动脉发育不良，Vs为收缩期血流速度，Vd为舒张期血流速度，Vm为平均血流速度，PI为搏动指数，RI为阻力指数

3 讨论

VAH是一种常见血管变异，目前尚无统一标准，文献报道其发生率为1.9%～43.45%[24-25]，差异较大，考虑可能与入选人群、VAH标准及影像学检查手段不同有关。本研究结果显示，眩晕人群中VAH发生率为29.9%，好发于右侧，左右比为1∶5，猜测可能与左侧大脑半球优势有关，其合并BAH和FTP的概率明显高于非VAH组，与既往研究一致[2,25]。VAH组眩晕程度重和眩晕症状评分高，考虑与血管性眩晕病变多位于脑干和小脑，累及前庭神经核团及其联系纤维，对缺血敏感，且VAH患者椎动脉管径细小，易合并其他血管变异，相应供血动脉代偿储备能力差有关[6]。本研究结果显示，VAH组PCI发生率明显高于非VAH组，提示VAH可能与PCI发生相关。VAH患者易出现后循环缺血，其风险随着椎动脉管径的细小逐渐升高[3]，亦有研究证实，VAH是PCI的独立危险因素[6,26]。

发育不良椎动脉较正常椎动脉管径纤细，可能对后循环动脉血流动力学产生一定影响。本研究结果表明，VAH组发育不良侧椎动脉Vs、Vm、Vd、MFV较对侧及非VAH组左右侧减低，RI升高，VAH组发育正常侧椎动脉的MFV代偿性升高，但双侧椎动脉总MFV较非VAH组明显降低。既往有报道亦指出，发育不良侧椎动脉血流速度减慢，血流量减少，对侧椎动脉可代偿性轻度升高，但VAH患者双侧椎动脉总MFV较发育正常椎动脉患者明显减低，MFV不足的发生率明显升高[27-28]，可导致小脑后下动脉区域灌注减低[19]。RI反映了血管远段的阻力，提示椎动脉管径变化还进一步影响相应动脉调节能力，发育不良椎动脉血管弹性降低，血管调节能力差，椎动脉硬化风险相应增加[4]。不对称管腔直径和血流速度可能对基底动脉及大脑后动脉血流动力学造成一定影响，本研究结果显示，VAH组基底动脉Vs、Vm、Vd、MFV较非VAH组明显降低，RI升高，但VAH组左右侧大脑后动脉的Vs、Vm、Vd、RI及PI与非VAH组左右侧比较，差异均无统计学意义，考虑可能与Wills环开放，使其接受前后双循环血流供应有关，或VAH患者易合并FTP，其主要接受前循环血液供应。由于纤细的椎动脉及基底动脉血流缓慢，血流量相对减少，血液黏稠，血小板聚集，相应供血区低灌注，较正常椎-基底动脉易形成动脉粥样硬化斑块或原位血栓[5]，管腔进一步狭窄，动脉内血栓覆盖穿支动脉口或脱落至远端，均可导致PCI发生[29]。

表4 VAH组与非VAH组可疑血管性眩晕患者基底动脉血流动力学参数比较

注：VAH为椎动脉发育不良，Vs为收缩期血流速度，Vd为舒张期血流速度，Vm为平均血流速度，PI为搏动指数，RI为阻力指数，MFV为平均血流量，WSS为平均管壁剪切力

进一步分析VAH对椎-基底动脉WSS影响，结果显示，VAH组发育不良侧WSS较对侧及非VAH组左右侧明显降低，与非VAH组比较，VAH组基底动脉WSS较非VAH组降低，提示VAH可造成同侧椎动脉及基底动脉呈低血流剪切力状态，增加远端血管形成血栓的概率，支持了发育不良侧椎动脉和基底动脉有易狭窄甚至闭塞的特点[23,30]。有研究结果显示，VAH是椎动脉闭塞的独立危险因素[31]。故我们推测，VAH对后循环血流参数影响可能是其促发后循环缺血机制之一。既往研究结果表明，在生理剪切力作用下，内皮细胞排列呈梭形，其长轴与血流方向一致，可分泌一氧化氮、前列腺环素2等扩张血管活性物质，可使内皮细胞对外界刺激反应迟钝，其代谢和凋亡速度降低，起到一定抗动脉粥样硬化作用；而在低血流剪切力时，内皮细胞排列呈多角形不规则状，可分泌内皮素、血管紧张素转换酶等缩血管活性物质，血管收缩，血流中有形成分沿血管管壁停留时间相对延长,增加了如低密度脂蛋白等血液成分在血管壁中的沉积，加速了动脉粥样硬化的过程[32-33]。一项队列研究亦证实，在高血压病人群中，血流剪切力大小与颈动脉内动脉厚度呈负相关[34]，侧面反映低血流剪切力与血管动脉硬化程度有关。

总之，VAH是一种常见先天血管变异，VAH对后循环血流量和管壁剪切力等血流参数产生一定影响，可能是其促发PCI机制之一。在临床工作中，我们应重视VAH同时合并血管危险因素的患者，及早管理危险因素以减少或避免PCI发生。