小肠细菌过度生长与慢性肝病

陈颖 陈世耀

摘 要 小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）以小肠细菌种类改变和（或）数量增加为特征，常见的危险因素包括胃肠解剖结构改变、胃酸分泌过少、小肠运动障碍、免疫功能低下、胰腺功能不全和慢性肝病等。SIBO诊断的金标准为小肠液细菌培养。氢呼气试验具有无创、简便和可重复性的特点，现已成为临床上最常用的SIBO诊断方法。同时检测呼气中的甲烷丰度有助于提高SIBO的检出率。荟萃分析发现，36% ～ 68%的慢性肝病患者合并有SIBO。肝硬化伴门脉高压患者合并SIBO会促进肝硬化并发症的发生。以微生物学为基础的治疗可调整肠-肝轴的运转、减少SIBO，由此改善肝硬化患者的预后。肠道不吸收的抗生素是治疗SIBO最有效的药物。

关键词 小肠细菌过度生长 氢呼气试验 慢性肝病

中图分类号：R575； R363.21 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）15-0003-04

Small intestinal bacterial overgrowth and chronic liver disease

CHEN Ying1*， CHEN Shiyao1， 2**[1. Department of Gastroenterology， Minhang Hospital， Fudan University （Central Hospital of Minhang District）， Shanghai 201199， China； 2. Department of Gastroenterology & Hepatology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China]

ABSTRACT Small intestinal bacterial overgrowth （SIBO） is characterized by the alteration of bacterial species in the small intestine and their number increase. The risk factors of SIBO include anatomical alteration， dysmotility， immunodeficiency， pancreatitis， and chronic liver disease. Culture of intestinal aspirates is the gold standard for SIBO diagnosis. The hydrogen breath test， noninvasive， simple and repeatable technique， became the most common method to assess patients for SIBO. Measurement of exhaled methane helps with the positive rate. A meta-analysis indicated that SIBO was found in 36% - 68% of chronic liver disease patients and has been linked to the progression of cirrhosis and its complications. Therapy targeting gut microbiota which affects gut-liver axis is beneficial to improve the prognosis of cirrhosis. Antibiotics that are not absorbed in the intestine may be the most effective drugs for the treatment of SIBO.

KEy WORDS small intestinal bacterial overgrowth； hydrogen breath test； chronic liver disease

小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）是一种以小肠细菌种类改变和（或）数量增加为特征，并表现为腹胀、腹痛、腹泻等非特异性症状的临床综合征[1]。肠道解剖结构异常、小肠运动障碍、胃内pH改变、免疫功能低下是常見的导致SIBO的原因[2]。慢性肝病、尤其是肝硬化患者由于小肠微绒毛受损以及胃肠道、肝、胆和胰腺等脏器的分泌减少，使得肠道微循环被破坏和胃肠道局部免疫防御机制受损，导致肠道菌群失调，结肠细菌向小肠上移，发生SIBO[3]。SIBO会进一步加剧肠黏膜屏障功能损伤、细菌易位和内毒素血症的程度，加重肝损伤。因此，SIBO—肠源性内毒素血症—肝病形成了一个恶性循环。本文就慢性肝病中有关SIBO发生和治疗的研究进展作一概述，以期为慢性肝病治疗提供一个新的研究方向。

1 慢性肝病中SIBO的发生机制

健康人体内有一系列内源性的机制维持小肠细菌数量及其组成的稳定，如胃酸和胃蛋白酶破坏细菌、胆汁和胰酶抑制小肠细菌生长、小肠移行性复合运动将肠内容物推向结肠、回盲瓣防止结肠内容物反流入小肠等。因此，SIBO的常见危险因素包括肠道解剖结构改变、胃酸分泌过少、小肠运动障碍、小肠疾病、免疫功能低下、胰腺功能不全和慢性肝病等[4]。SIBO的常见病因和相关疾病见表1。

一项荟萃分析发现，慢性肝病患者的SIBO患病率在36% ～ 68%间[5]。肠道和肝脏胚胎起源于前肠，肠道淋巴细胞起源于发育中的肝脏。大量研究表明，肠道和肝脏在解剖学和生物学功能上均存在内在的关联[6]。肠道和肝脏通过门静脉相互关联，肝脏80%的血液供应来自门静脉，而门静脉中有来自肠道的一系列细菌及其代谢产物、食物抗原和环境毒素等。正常情况下，肠道屏障（机械、生物、免疫和化学屏障）是阻止肠道细菌及其代谢产物进入门静脉的第一道防线；对自胃肠黏膜免疫监视下逃逸的抗原和炎性因子，肝脏的固有免疫系统是第二道防线。1998年加拿大学者马歇尔提出了“肠-肝轴”的概念，即当肠屏障功能受损时，大量的细菌及其代谢产物进入门静脉，激活肝脏的固有免疫系统如枯否细胞等，使之释放一系列的炎性因子，各种细胞因子、炎症介质之间相互作用，破坏免疫防御网络结构的完整性，导致肠道黏膜及远隔器官损伤[6]。肠-肝轴的健全有赖于肠道屏障功能和肝脏解毒能力的平衡。Arab等[7]认为，肠-肝轴在肝硬化门脉高压的发生、发展过程中起着重要作用。肠道菌群移位可触发肝脏免疫反应，增加门脉压力，加剧肠黏膜水肿和肠上皮损伤程度，导致更多的肠道菌群移位。

2 SIBO的临床表现和诊断

腹胀、腹痛、腹泻等非特异性症状是SIBO的常见临床表现[2]。SIBO诊断的金标准为小肠液细菌培养，通过内镜吸取Treitz韧带以下的近端小肠液进行细菌培养和菌落计数。2017年《美国胃肠病学杂志》发表的《北美共识：胃肠道疾病中的氢和甲烷呼气试验》[8]中推荐，小肠液细菌培养的菌落计数>1×103 CFU/ml可诊断为SIBO。氢呼气试验具有无创、简便和可重复性等特点，已成为临床上最常用的SIBO诊断方法。氢呼气试验使用的底物为糖类物质，包括葡萄糖、乳果糖和山梨醇等，尤以乳果糖呼气试验（lactulose breath test）和葡萄糖呼气试验（glucose breath test）的应用最为广泛。当患者存在SIBO时，糖类物质进入结肠前会被过度生长的小肠细菌酵解而产生氢，氢经肠黏膜吸收并弥散入血后由肺呼出。《北美共识：胃肠道疾病中的氢和甲烷呼气试验》中推荐，氢呼气试验时乳果糖、葡萄糖、果糖和乳糖的用量分别为10、75、25和25 g，90 min内呼气中氢的丰度较基线值升高≥0.002个百分点可诊断为SIBO。部分SIBO患者的肠道内存在产甲烷菌，后者能将氢转化为甲烷，使氢呼气试验结果无效。同时检测呼气中甲烷的丰度有助于提高SIBO的检出率。各种SIBO诊断方法的优缺点见表2。

3 SIBO与肝病

3.1 SIBO与非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）

NAFLD的全球流行率约为25%[9]。上海地区成人的NAFLD患病率为15.35%，其中15% ～ 25%患者的疾病会最终发展为脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化[10]。NAFLD患者中50% ～ 78%存在SIBO，并与肝脂肪变性程度呈正相关性[6， 11-12]。Kapil等[12]发现，在非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化患者中，伴有SIBO患者的血清内毒素水平更高。Soza等[13]发现，肝损伤与SIBO导致的小肠运动障碍、肠源性内毒素吸收增加有关。这些研究结果提示，SIBO可能参与了NAFLD的发生、发展过程。SIBO可提高门静脉血流和肝脏中的内毒素水平，诱导肝脏Toll样受体-4表达，从而引起NAFLD患者肝脏的炎症反应和纤维化进程[11]。

3.2 SIBO与肝硬化

研究显示，SIBO与肝硬化患者的疾病严重程度、并发症发生等相关[14-17]。徐爱蕾等[17]通过对81例慢性乙型肝炎患者进行以葡萄糖为底物的氢呼气试验检测SIBO，然后比较了伴和不伴有SIBO患者的肝组织病理学情况，结果发现SIBO患病率和呼气中的氢丰度均随患者肝纤维化程度加重而增高（P均<0.01）。一项对117项研究的荟萃分析发现，肝硬化患者的SIBO患病率为40.8%（95% CI： 34.8% ～ 47.1%），且不同病因（酒精性、病毒性或其他）肝硬化患者的SIBO患病率间没有显著差异[18]。

目前已知有很多因素均会导致肝硬化患者发生SIBO，其中小肠运动障碍是最主要的原因，肝硬化患者合并SIBO后会进一步增加并发症的发生[19]（图1）。肝硬化失代偿期患者常合并有腹水和低蛋白血症，由于内脏的高动力性循环状态易导致肠黏膜水肿和运动障碍，使肠黏膜通透性增加，口盲通过时间延长，内容物在小肠内的滞留时间延长，引发肠道细菌过度繁殖，最终发生SIBO。Casafont Morencos等[20]对89例酒精性肝硬化患者进行了以葡萄糖为底物的氢呼气试验，结果发现肝功能Child-Pugh分级为C级的患者的SIBO患病率（48.3%）显著高于Child-Pugh分级为A级的患者（13.1%）和B级的患者（27.0%），合并腹水的患者的SIBO患病率（37.1%）显著高于无腹水的患者（5.3%）。SIBO可导致血内毒素水平增高和Toll样受体-2、Toll样受体-4表达增加，而内毒素与内毒素受体作用后会介导炎症发生并促进肝硬化进展[16]。肠道菌群可直接透过黏膜屏障而移位或通过淋巴系统进入腹腔，引发自发性细菌性腹膜炎，继而导致内源性感染和内毒素血症发生，进一步加重肝脏损伤[21-22]。

3.3 SIBO与肝性脑病

肝性脑病患者的肠道菌群严重失衡，而肝硬化合并SIBO患者也更易发生轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy， MHE）[23-24]，肠道菌群组成及其代谢产物的改变可能是诱因之一[25]。一项研究比较了利福昔明与利福昔明联用益生菌治疗MHE的疗效，结果发现加用益生菌治疗可改变MHE患者肠道细菌的组成，减少产氨细菌属的丰度[26]。Lunia等[27]的研究发现，MHE和早期肝性脑病肝硬化患者的SIBO患病率明显高于无肝性脑病肝硬化的患者（分別为48.28%和46.67%、16.13%， P均=0.001），但MHE患者与早期肝性脑病肝硬化患者的SIBO患病率间无明显差异。SIBO与显性肝性脑病之间有无关联，尚待进一步研究的揭示[28]。

3.4 SIBO與肝硬化患者的营养不良

在Child-Pugh分级为B和C级的肝硬化患者中，营养不良患者的SIBO患病率显著高于营养良好患者（分别为81.4%和31.3%），而在Child-Pugh分级为A级的肝硬化患者中无此现象（SIBO患病率分别为20.7%和21.9%），多因素分析显示SIBO是肝硬化患者营养不良的独立危险因素（比值比=9.63， 95% CI： 2.22 ～ 44.8； P=0.001）[18]。另一项关于SIBO与肝炎所致肝硬化患者营养不良的相关性研究也得出了相同的结论[29]。

3.5 SIBO与肝癌

动物模型研究发现，肠道菌群失衡会促进肝脏疾病进展，促进肝癌的发生[30]。原发性肝癌患者常常合并有SIBO，后者可导致肠源性内毒素血症，而内毒素作为Toll样受体-4的配体，能激活Toll样受体-4信号传导通路，导致慢性肝功能损伤、肝炎和肝纤维化，最终促进肝癌的发生、发展[31]。阻断Toll样受体-4信号传导通路对肝癌治疗有重大意义。临床上应重视肝癌患者的SIBO检测及其治疗，以肠道菌群和Toll样受体-4为治疗靶点的药物也许具有阻止肝硬化进展为肝癌的作用。不过，既往的肝癌与SIBO或肠道菌群失衡的相关性探索主要为动物模型研究，需进行更多的临床研究以获取循证医学证据。

4 SIBO的治疗

研究认为，肠-肝轴会通过肠道功能障碍和肠道菌群失衡影响肝硬化患者的临床转归，而以微生物学为基础的治疗可调整肠-肝轴的运转、减少SIBO，由此可能改善肝硬化患者的预后。抗生素、特别是肠道不吸收的抗生素（如利福昔明等）是目前治疗SIBO最有效的药物（表3）。至于其他治疗药物或方法，包括促胃肠动力药物、非选择性b受体阻滞剂、益生菌以及经颈静脉肝内门体分流术、肝移植术等，能否减少SIBO，仍需进行大规模的临床研究来予以明晰[19]。

5 结语

慢性肝病、尤其是肝硬化伴门脉高压患者的SIBO患病率较高，而合并SIBO会促进肝硬化并发症的发生。肠-肝轴、SIBO和肝脏疾病相互关联，相互影响。对SIBO进行治疗有助于延缓慢性肝病的进展。

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