痤疮疤痕的发病机制及治疗进展

易东菊，李彦希

（1 重庆美莱整形美容医院，重庆，400011；2 重庆市中医院，重庆，400011）

痤疮疤痕是痤疮最常见的并发症之一，因其对青年患者外观的影响，常常影响其社交及带来一系列沮丧、抑郁等心理问题。痤疮疤痕的治疗方法多样，其核心是控制好痤疮本来的炎症反应，减少疤痕发生的几率，治疗方式多样，从药物治疗到物理治疗等各种方式，通常采取联合治疗的方式。本文就目前痤疮疤痕的治疗方式及其优缺点做一综述。

1 发病机制

寻常型痤疮是一好发于面部、胸部及上肢以皮脂腺单位为中心的炎症性疾病。目前公认的发病环节包括毛囊口异常角化、皮脂腺的过度分泌、雄性激素水平升高以及痤疮丙酸杆菌感染。炎症过程贯穿发病的整个过程，从微粉刺-闭合性粉刺-炎性丘疹-炎性红斑（postinflammatory erythema，PIE）-炎症后色素沉着（post-inflammatory hyperpigmentation ，PIH）-疤痕的整个过程。PIE易发生于肤色较白的人群，而PIH易发生于肤色颜色较深的患者，两者组织病理上都可以看到炎症细胞的浸润[1]。

痤疮疤痕分为萎缩性、增生性和瘢痕疙瘩性。在痤疮愈合过程中胶原蛋白的产生和分解出现异常， 80%-90%的患者存在真皮胶原蛋白破坏。其中萎缩性疤痕最为常见，其分类根据皮损的深度和大小，分为冰锥样瘢痕、箱车形疤痕及碾压型疤痕，通常同一患者出现多种类型的疤痕。痤疮疤痕与其炎症严重程度和持续时间正相关，77%的萎缩性疤痕中发现炎症细胞浸润，因此痤疮早期抗炎治疗非常关键[2]。研究证实痤疮炎症与其皮损处炎症通路中NFK-B和AP-1这两个转录因子的活化有关。特别是NFK-B活化增加了细胞因子(如TNF -α和IL-1)的表达，这些细胞因子能打破炎症级联反应并促进炎细胞局部趋化，使循环中的炎细胞趋化至皮肤炎症局部，从而破坏毛囊皮脂腺单位，加重局部组织损伤，促进疤痕形成[3]。AP-1是一种转录因子，能够调节不同的基因，激活MMP-1、MMP-3、MMP-9等不同金属蛋白酶(MMPs)的表达。这些MMPs的亚型在真皮内参与细胞外基质降解[4]。此外，不同类型的痤疮丙酸杆菌对表皮免疫激活能力不同，局部皮肤CD4+T细胞数量多，非特异性免疫反应强的患者更易形成痤疮疤痕[5]。除疤痕外，患者皮肤外观还受PIE的影响，因此PIE的治疗也非常重要。在萎缩性疤痕中，60-70%为冰锥样疤痕，表现为非常窄的，直径小于2mm的“v”形损害，通常边缘尖锐，冰锥样疤痕较深，一般深及真皮或皮下组织。20-30%为箱车形疤痕，此类疤痕较宽，直径约1.5-4mm，呈圆形或椭圆形，边缘垂直。较浅的箱车形疤痕(直径约0.1-0.5mm)。15-25%为碾压型疤痕，此种类型疤痕最宽，直径可达5mm，此类型真皮纤维与皮下组织的锚定使得疤痕呈现凹凸不平的外观，因此痤疮疤痕的治疗不仅局限于真皮，也要涉及皮下组织。

痤疮疤痕的治疗首先对患者进行全面的评估，考虑是否合并PIE、瘢痕的类型、深度和位置，以及患者的基本皮肤类型(SPT)。

2 治 疗

痤疮疤痕患者常合并疤痕相关红斑（scarassociated erythema，SAE）。通常首先治疗SAE，其次治疗疤痕。通常同一痤疮患者常合并不同类型的痤疮疤痕，因此联合治疗是首选。对活动性痤疮早期控制好炎症仍然是预防或减轻痤疮疤痕的最佳方法。在进行瘢痕治疗之前，必须确保已治疗了活动性痤疮，以免炎症继续形成疤痕的风险。

2.1 SAE的治疗

脉冲染料激光(Pulsed dye laser ，PDL )是治疗SAE及PIE的首选。PDL作用靶点主要是皮肤血管内的氧合血红蛋白，通过血管的选择性吸收作用达到治疗红斑的作用。它吸收黄色和绿色范围内的光，峰值分别为418、542和577nm。其中长脉冲PDL(595-600nm)缓慢加热靶血管，能减少术后紫癜的风险。在对22名有PIE和面部增生性痤疮疤痕的患者行双侧面部自身对照研究表明使用585nmPDL 1-2次疗程后，面部疤痕和红斑改善达68%[6]。PIE完全消退治疗疗程较长，PDL治疗的主要不良反应为紫癜。在治疗SAE的过程中，PDL还发挥胶原重建的作用，激光产生的热能从靶血管扩散到附近的真皮组织，上调局部转化生长因子β(TGF-β)，最终刺激成纤维细胞[6]。PDL治疗萎缩性疤痕效果与1064nm Nd:YAG相当，对18名患者双侧面部的对照研究发现585nm PDL与长脉冲Nd:YAG (能量密度50-70 J/cm2,脉宽100ms,光斑直径7mm)相当，但冰锥样疤痕对PDL反应较好，箱车形疤痕对Nd:YAG激光反应较好[6]，对肤色较深的PIE患者应谨慎选择PDL。

倍频Nd：YAG激光（脉宽532nm KTP激光）：能同时被黑素和血红蛋白较好吸收，作用深达真皮层甚至更深的组织。KTP和595nm PDL治疗手术疤痕红斑的双盲研究表明，KTP治疗后温哥华瘢痕量表(Vancouver Scar Scale,VSS)显示血管改善明显，且KTP为长脉宽激光，传导的热能到达到真皮乳头层，这使得它在影响胶原重塑的情况下，对PIE治疗很有效[7]。

2.2 痤疮疤痕的治疗

痤疮患者中可出现萎缩性瘢痕，而且通常数量众多。其治疗包括激光、化学剥脱术、皮肤磨削术、微针、射频治疗、手术及填充治疗等。

2.2.1 激 光 近年来，点阵激光治疗痤疮疤痕的方法越来越多，主要分为两大类：剥脱性和非剥脱性。点阵激光使用单色光传递热能，刺激皮肤成纤维细胞，产生胶原纤维和弹性纤维。传统的剥脱性点阵激光疗效好，但疼痛明显，恢复期长。非剥脱性点阵激光虽然疼痛相对轻微，但疗程长，疗效不如剥脱性点阵激光。常见剥脱性激光和非剥脱激光见表1.

剥脱性点阵激光：通过对组织气化剥脱，引起局部损伤后再生达到治疗作用。剥脱性点阵激光以CO2激光和Er：YAG激光为代表，是治疗痤疮疤痕的金标准，能使胶原蛋白收缩，重塑，和皮肤紧缩。CO2点阵激光不仅能汽化表皮，且热刺激作用强，穿透较深。与非剥脱点阵激光需要多次治疗相比，一次治疗即有显著改善。其不良反应也很突出，如疼痛，色素沉着、瘢痕和感染的风险增加，愈合时间长，对皮肤损伤较大，细菌感染风险大，因此患者建议术前预防性使用口服抗生素，部分患者有合并单纯疱疹病毒感染的风险[8]。胶原重塑的时间长达12个月，一般治疗后18个月评估一次看是否需要继续治疗。在10,600 nm CO2点阵激光对60例中到重度痤疮萎缩性瘢痕的前瞻性研究表明在一个疗程的高能量CO2激光治疗1个月后69%的患者，18个月后75%的患者肤色、肤质及外观均得到改善，并且18月后通过组织病理发现持久的胶原改变[9]。不良反应包括激光术后的红斑，持续时间长达14周，1/3的患者有暂时性的色素沉着。2,940nm Er:YAG激光：其波长也在红外光谱中，但能量更有限和精确。其能量能更有效被皮肤中的水吸收，提高了能量吸收的精准性，减轻对周围组织的损伤，损伤减轻意味着恢复时间更短，术中疼痛减轻，但此激光较之CO2激光止血能力较差，因此出血风险增大。Er:YAG 激光对痘坑的治疗基本和CO2激光相当。

非剥脱点阵激光：非剥脱点阵激光是一类波长在1400-1600nm的激光（近红外激光），这类激光能量作用于真皮，通过热刺激启动皮肤修复再生，而不损伤覆盖的表皮，减少术后恢复时间，但疗程更长。其中最常见的是Nd:YAG激光和半导体激光。其中1,064nm Nd:YAG激光治疗后的胶原重塑发生于真皮乳头层和网状层，组织学检查证实，乳头层真皮胶原增厚，真皮树突状细胞增加热休克蛋白70和I型前胶原蛋白的表达也有所增加。Nd:YAG激光减少了散射和增加了穿透深度，而且热损伤仅限于真皮，基本无表皮损伤，可用于深色皮肤类型。1,064nm Nd:YAG激光包括短脉冲(0.2-0.5ms,13-18J/cm2),长脉冲 (50-100ms, 50-70J/cm2)及Q-开关 (4-6ns, 5-15J/cm2)三型，研究表明对萎缩性疤痕有效率为20%-30%。其中短脉冲1,064nm Nd:YAG激光靶点为氧合血红蛋白，通过皮肤内的累积吸收产生逐渐的皮肤加热，由于热量扩散到周围的真皮需要一段时间，因此不需要冷却系统来保护皮肤，一项对10例萎缩性瘢痕患者的非对照研究显示，使用短脉冲1064 nm Nd:YAG激光治疗8次后，平均累积改善29.4%。术后副作用很小，红斑持续时间不到两小时，无疼痛、肿胀、渗出或瘢痕等不良反应[10]。而治疗区的表皮不受影响，平均恢复时间缩短至3天。

2.2.2 皮肤磨削术 皮肤磨削术是指用手动或机械装置对表皮或部分真皮可控制的机械性磨削，适用于边界清晰的局限性疤痕或边界模糊的广泛性疤痕，但不适用于冰锥样或深箱车形车疤痕[11]。皮肤磨削术的目的是在不损伤真皮网状层的情况下重建真皮乳头胶原蛋白。不良反应包括疼痛、瘢痕、色素改变和粟丘疹的形成。治疗后，患者术后光敏性增加，且有色素沉着风险。

2.2.3 化学换肤术 化学换肤术主要用于治疗小的、浅表的疤痕，对冰锥样或深箱车形车疤痕疗效差。化学换肤术对皮肤造成可控性损伤，刺激胶原蛋白重塑，根据损伤的深度分为浅层、中层和深层。表浅的换肤术如乳酸、水杨酸、乙醇酸、Jessner溶液、10 - 25%的三氯乙酸，只影响表皮。如Jessner溶液与35 ～ 50%三氯乙酸联合使用，影响可达表皮和乳头状真皮，这叫中度化学剥脱术，在大多数患者而言，中等化学剥脱术可导致中度临床改善(51-75%的清除率)，出现的PIH在3个月内可基本消退。深层的换肤术，如苯酚，会损伤真皮中部网状层，在一项研究中，深度化学换肤术在术后3个月组织学发现比CO2激光治疗诱导的胶原蛋白增生更显著[12]，但很难精确控制剥离深度，不良反应包括长时间的红斑，感染，PIH甚至瘢痕，这些不良反应在皮肤日光暴露部位及深色皮肤更易出现。虽然苯酚皮比脉冲CO2激光刺激胶原重塑效果更佳，但由于其有心脏毒性的风险且以全身吸收，限制了其临床使用。

2.2.4 皮肤瘢痕化学重建术

（The chemicaI reconstruction of skin scars，CROSS) CROSS技术主要用于冰锥样及表浅的箱车形疤痕，主要把高浓度（65-100%） 三氯乙酸用于局部疤痕处，引起皮肤剥脱，之后发生创伤后真皮增厚及胶原重塑，使得瘢痕被修复。临床改善程度与疗程数成正比，一般3 ～ 6个疗程后改善病例达90%以上[13]。PIH发生率为34%左右。

表1 常见剥脱性激光和非剥脱激光一览表

2.2.5 微针 微针通过在皮肤上多次穿刺开放数个微小通道，通过穿透真皮的微损伤，继而引起局部创面愈合启动和生长因子释放，真皮上部胶原蛋白的生成和沉积。微针可改善皮肤外观，通过局部胶原蛋白及弹性蛋白的生成，常用于碾压型疤痕的治疗，一般一疗程治疗3次以上，每次治疗间隔4周，治疗一般6周开始起效，观察到皮肤比较明显的改善约需3个月。由于胶原蛋白及弹性蛋白的生成缓慢，因此组织学在治疗后12月才可发现真皮内胶原及弹性纤维明显增加。由于微针对表皮无损伤，因此没有大部分化学换肤术或激光治疗的不良反应。在一项对36名患者(SPTs IV-V)进行的研究中，研究者在局部麻醉下进行了5次微针治疗，痤疮疤痕评估的平均评分从基线时的11.73分下降到6.5分[14]。此外，微针还能通过开放的通道行局部用药，如富血小板血浆(PRP)。自体PRP能促进组织修复，减轻术后疼痛，促进创面愈合，血小板首先到达组织损伤，通过释放生长因子，细胞因子和趋化因子等促进创伤修复。联合治疗具有协同作用，因为微针加强了PRP的吸收，局部分泌的血小板有助于创伤愈合[15]。在自身面部对照研究发现，一侧面部使用微针联合PRP与对侧面部使用微针联合蒸馏水的研究发现，3个月治疗的有效率分别为62.20%和45.84%，联合PRP治疗的面部痤疮疤痕治疗效果更佳[16]。微针和1340nm非剥脱激光(5ms, 120J/cm2)的对照研究显示，6个月后两者疗效相当[17]。微针联合1,550nm饵点阵激光治疗痤疮疤痕临床观察发现联合治疗面部一侧ECCA 评分优于单一治疗，组织病理学和免疫组化结果证实了临床表现[18]。

2.2.6 射频治疗 射频通过真皮传递电流，在皮肤内电能转化为热能，刺激真皮重塑，产生新的胶原蛋白，达到软化疤痕的作用。射频可作为单一治疗或点阵激光的联合治疗，传统的单极射频，一个电极可以穿透皮肤深处，但疼痛通常较剧烈。新的射频能量更精确地传递到更深的组织，减少了对表皮的损伤。如双极或多极射频使得电流更集中的传输到真皮，点阵射频使用一系列电极来加热创面区，刺激皮肤重塑，微针可以用来将电流传输到真皮的特定深度。微针双极射频和双极点阵射频治疗痤疮疤痕效果最好，尤其是冰锥样和箱车形车疤痕。经过3-4次治疗，预计可改善25%-75%[14]。由于成纤维细胞活化和胶原生成的生成需要一定时间，因此在治疗后3个月的疗效最佳。不良反应包括短暂的疼痛、红斑和结痂，一般3- 5天内消退。

2.2.7 填充 局部真皮及皮下软组织填充的目的在将疤痕填平的同时刺激疤痕处的胶原再生，局部填充的方式起效快，其注射方式包括连续穿刺、线性穿线、扇形注射、深部注射和表面微滴注射等。常见的不良反应包括感染、疼痛、红斑、肿块、肿胀和脓肿。填充材料可分为临时填料、半永久性填料和永久性填料。临时填充物通常会持续几个月，需要反复治疗，这就增加了成本。如透明质酸(HA)在体内能促进组织再生，同时兼有抗炎及生物刺激作用，通过成纤维细胞刺激胶原蛋白的生成，在临床上得到广泛使用，但线性HA半衰期短，降解快，目前HA衍生物在分子浓度、大小、类型、交联程度、最终产物的化学和物理稳定性等方面都具有很大的提高[19]。半永久性材料可以持续两年，通过生物刺激作用，刺激纤维组织的形成。永久性材料颗粒较大，不能被吞噬，可持续数年到终生，也可以随着时间的推移由于相邻结缔组织的变化而移位。

2.2.8 环钻切除术和环钻升提术 环钻切除术通常用于单一的冰锥样及箱车形疤痕的治疗，治疗时应选择与疤痕大小相当的穿孔机，然后切除皮下组织，切除后应沿皮肤张力线缝合。环钻升提术是将环钻切除术和环钻移植术结合的一种方法，利用环钻将凹陷性疤痕分离并升提使其高度稍高于周围皮肤，主要适用于较深的箱车形疤痕治疗。

2.2.9 其他 除了以上传统治疗痤疮瘢痕的方法外，干细胞生物学和再生医学为痤疮疤痕治疗提供了更多了可能性，如多潜能间充质干细胞(MSC)能够分化为多种细胞谱系，并已被证明能够促进伤口愈合，如脐带间充质干细胞、脂肪源性间充质干细胞等。脐带血中分离并扩增的骨髓间充质干细胞具有局部填充作用，目前正在研究脂肪来源的自体骨髓间充质干细胞作为填充剂的安全性等相关问题[19]。

3 小 结

鉴于疤痕形成过程与局部炎症的严重程度与炎症持续时间有着密切的关系，早期治疗痤疮是预防痤疮瘢痕形成的最佳途径。痤疮疤痕是常见的困扰患者美容的问题，治疗首先是SAE和PIE，其次是处理萎缩性瘢痕，根据不同的疤痕类型调整治疗方法。外科手术和填充治疗适合单发疤痕的治疗，大多数患者仍是多发及大面积疤痕为主，因此激光和其化学剥脱术仍是治疗的主要手段。联合治疗仍是治疗的首选。