初始溶栓与抗凝治疗对中危急性肺栓塞的疗效及安全性的meta分析

黄长江 刘宇 姜颖

1湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院重症医学科445000；2湖北省公安县人民医院肿瘤科,荆州434000

肺栓塞是指肺动脉及其分支被各种栓子阻塞为其发病原因的临床综合征或疾病,包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、肿瘤栓塞、空气栓塞等,其中以PTE最为常见。60家大型国内医院统计显示,住院患者中PTE的比例由2.6%(1997年)升至14.5%(2008年)[1]。国际注册登记研究显示,PTE的致残率和致死率都很高,7 d全因死亡率为1.9%～2.9%,30 d全因死亡率为4.9%～6.6%[2]。我国医师对PTE的认识和诊治水平不断提高,急性PTE住院病死率也逐年下降,由25.1%(1997年)降至8.7%(2008年)[3],及时正确地诊断与治疗PTE非常重要。急性PTE临床分为高危(大面积)、中危(次大面积)、低危(非大面积)PTE。高危PTE患者病情重,病死率达15%以上,需溶栓治疗；低危PTE患者血液动力学稳定,无右心功能不全和心肌损伤,临床病死率低于1%,需抗凝治疗,不宜溶栓治疗；对于中危PTE患者,溶栓与抗凝治疗的疗效结论不一[4]。本文通过meta分析方法,评价初始溶栓与抗凝治疗对中危急性肺栓塞的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1资料来源 通过计算机检索Pub Med、Medline、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方及维普数据库2018年11月前发表的有关中英文文献。英文检索式：pulmonary embolism AND(thrombolysis OR thrombolytic therapy OR streptokinase OR urokinase OR tenecteplase OR desmoteplase OR reteplase OR tissue plasminogen activator)；中文检索式：“溶栓”和“抗凝治疗”和“肺栓塞”和“中危”或“次大面积”。文种限中、英文公开发表的文献。

1.2文献纳入和排除标准 文献纳入标准：(1)确诊为中危(次大面积)PTE的患者,年龄18周岁以上；(2)研究类型为溶栓治疗与抗凝治疗急性肺栓塞的疗效和安全性的随机对照试验比较；(3)结局指标包括死亡率、复发率、出血率等。排除标准：(1)研究为非随机对照试验的文献；(2)数据不充分的文献；(3)无法获得全文的文献；(4)研究数据描述不清的文献；(5)不是肺栓塞研究文献,为高危及大面积肺栓塞的研究。

1.3资料提取及质量评价 对检索的文献先阅读标题排除非相关研究,对于潜在的相关研究,获得全文,2名研究者独立对文献进行评估,对照纳入条件,具有争议的文献讨论后决定是否纳入。对研究文献进行质量评价,提取文献数据包括作者、发表年份、病例数、确诊方法、用药、随访时间、死亡率、出血率等。

1.4统计学分析 运用Revman软件(5.3.5版本)进行meta分析。各研究结果间的异质性分析采用χ2检验,I2用来衡量异质性大小程度,P＜0.05提示各研究间存在异质性,各研究结果通过异质性检验采用合适的效应模型计算OR值,对于I2＜50%提示无异质性者,OR值计算采用固定效应模型,对于异质性数据采用随机效应模型(P＜0.10),P＜0.05提示有统计学意义。

单个文献依次排除后再观察合并效应是否改变而判断meta分析敏感性,森林图对称性判断有无发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果 在中英文数据库中运用以上检索策略检索文献,阅读标题后共获得147篇文献,排除不符合纳入标准的文献后,22篇文献经过阅读全文,7篇中文文献[5-11]为非严格对照及随机对照试验研究,予排除,15篇英文文献符合纳入标准,纳入研究的文献情况见表1。

2.2纳入研究的质量评价 根据cochrane随机对照试验文献的质量评价标准进行评价：(1)随机分配方案是否描述；(2)分配隐藏是否描述；(3)是否采用盲法；(4)有无退出或失访,结果数据是否完整；(5)是否选择性报告结果；(6)其他影响真实性的因素,无其他偏倚。各评价指标有详细描述,质量评为A级；各评价指标有1项及以上指标提及但未详细描述,质量评为B级；各评价指标中1项及以上指标为不充分或未描述,质量评为C。见图1。

2.3meta分析结果

2.3.1溶栓治疗与抗凝治疗疗效比较

2.3.1.1死亡率的meta分析结果 对死亡率指标进行meta分析,各研究效应量作异质性检验,P=0.88,I2=0%,提示各研究间无异质性,采用固定效应模型,溶栓与抗凝治疗急性肺栓塞死亡率的森林图见图2,溶栓与抗凝治疗的死亡率合并值OR=0.64,95%CI：0.39～1.06,差异无统计学意义(Z=1.72,P=0.09),即抗凝治疗急性肺栓塞的死亡率与溶栓组无明显差别。

2.3.1.2复发率的meta分析结果 对复发率指标进行meta分析,各研究效应量作异质性检验,P=0.73,I2=0%,提示各研究间无异质性,采用固定效应模型,溶栓与抗凝治疗急性肺栓塞复发率的森林图见图3,溶栓与抗凝治疗的复发率合并值OR=0.46,95%CI：0.27～0.77,差异有统计学意义(Z=2.96,P=0.003),即抗凝治疗急性肺栓塞的复发率高于溶栓组。亚组分析：因随访时间不一,剔除随访时间不超过2周的研究后进行meta分析,溶栓与抗凝治疗的复发率合并值OR=0.38,95%CI：0.18～0.78,差异有统计学意义(Z=2.64,P=0.008),即抗凝治疗急性肺栓塞的复发率高于溶栓组。

表1 纳入研究文献的基本情况

图1 纳入研究文献的质量评价

2.3.2溶栓治疗与抗凝治疗安全性比较

2.3.2.1主要出血率meta分析结果 对研究的主要出血率指标进行meta分析,各研究效应量作异质性检验,P=0.15,I2=32%,表明各研究间异质性小,故采用固定效应模型,溶栓与抗凝治疗的主要出血率合并值OR=2.83,95%CI：1.89～4.25,差异有统计学意义(Z=5.02,P＜0.000 01),即溶栓治疗急性肺栓塞的主要出血率高于抗凝组。

2.3.2.2次要出血率meta分析结果 对次要出血率指标进行meta分析,各研究效应量作异质性检验,P=0.07,I2=46%,表明各研究间异质性小,故采用固定效应模型,溶栓与抗凝治疗的次要出血率合并值OR=4.63,95%CI：3.46～6.20,差异有统计学意义(Z=10.29,P＜0.000 01),即溶栓治疗急性肺栓塞的次要出血率高于抗凝组。

2.3.3敏感性分析 各文献依次单独排除后meta分析合并效应,未见明显改变,提示meta分析结果稳定,敏感性好。

2.3.4发表偏倚的分析 中危肺栓塞溶栓治疗组与抗凝治疗组死亡率、复发率、主要出血率、次要出血率比较的漏斗图见图4～7。从图中可见,两侧的圆点基本左右对称,提示无发表偏倚。

3 讨论

肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称。引起PTE的血栓主要来源于下肢的深静脉血栓形成[1]。血栓栓塞肺动脉后,血栓不溶、机化、肺血管重构致血管狭窄或闭塞,导致肺血管阻力增加,肺动脉压力进行性增高,最终可引起右心室肥厚和右心衰竭。高危PTE以休克和低血压为主要表现,患者病情变化快,病死率高于15%以上；中危PTE血液动力学稳定,但存在右心功能不全和/或心肌损伤、心脏生物学标志物升高,此型患者可能出现病情恶化,临床死亡率为3%～15%,故需密切监测；低危PTE无右心功能不全和心肌损伤,血液动力学稳定,死亡率低于1%。对于血液动力学不稳定的大面积急性肺栓塞高危患者,治疗的关键是恢复肺的血供,溶栓治疗可解除肺动脉阻塞,可溶解部分或全部血栓,减少肺动脉阻力,降低肺动脉压,恢复肺组织再灌注,改善右心功能,降低患者死亡率和复发率,溶栓治疗是高危肺栓塞的重要方法。出血是溶栓治疗的主要并发症,溶栓治疗过程中致残或致死的主要原因是颅内出血,溶栓治疗安全性的主要指标是评估出血率的大小。对于中危急性肺栓塞是否溶栓及抗凝治疗是临床争议焦点,因此本文对中危PTE通过检索文献采用meta分析方法,比较初始溶栓与抗凝治疗中危急性肺栓塞的疗效及安全性,死亡率及复发率是评判疗效的重要指标。本研究得出溶栓治疗急性肺栓塞的死亡率与抗凝组无明显差别。在15 944例患者回顾性研究中[27],发现在急性中危肺栓塞患者溶栓治疗后死亡率并没有下降,与本研究一致。但PTE的复发也关系到患者的预后,初始溶栓治疗后,因未放置滤网等原因,可能有极少数患者再次出现肺栓塞而死亡。在中国人的研究中,随机对照高质量的文献研究较少,纳入的文献少,可能也影响结果的评判。剔除随访时间未超过2周的文献进行亚组分析,仍得出抗凝治疗急性肺栓塞的复发率较溶栓组高。溶栓治疗的最大并发症为出血,本研究显示中危肺栓塞患者溶栓治疗的主要及次要出血率高于抗凝治疗。研究[17]对中危PTE抗凝治疗失败,经升级溶栓治疗后,患者预后改善,肺动脉压下降,右心功能改善,提示中危急性肺栓塞患者抗凝治疗失败后,升级溶栓治疗具有重要价值。本研究中,中危急性肺栓塞的复发率溶栓组低于抗凝组,减少复发率也是治疗的目标之一,提示对于合适病例可以选择溶栓治疗,但应评估导致出血的风险,目前没有肯定的证据显示溶栓治疗较抗凝治疗明显降低其死亡率。

图2 溶栓与抗凝治疗急性肺栓塞死亡率的森林图

图3 溶栓与抗凝治疗急性肺栓塞复发率的森林图

图4 中危肺栓塞溶栓治疗组与抗凝治疗组死亡率比较的漏斗图

图5 中危肺栓塞溶栓治疗组与抗凝治疗组复发率比较的漏斗图

图6 中危肺栓塞溶栓治疗组与抗凝治疗组主要出血率比较的漏斗图

本研究因受纳入文献的限制,部分纳入文献研究的患者例数少,随访时间短,国内高质量随机对照试验的文献少,故限制了meta分析的结果。在以后的随机对照试验研究中,中危肺栓塞可以再分层为中高危和中低危进行研究。随着国内严格随机对照试验研究的增多,相信能够得出更有利于临床治疗的研究结果,以指导中危急性肺栓塞的治疗。

图7 中危肺栓塞溶栓治疗组与抗凝治疗组次要出血率比较的漏斗图

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突