Meta分析回生口服液联合TACE治疗原发性肝癌疗效

陈建建，尉泽鹏，姚 远，焦德超，韩新巍

(郑州大学第一附属医院介入放射科，河南 郑州 450052)

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)是全球第5、中国第4的常见肿瘤，也是全球位列第3位的肿瘤致死病因[1-3]。按照最新欧洲PHC管理指南[4]，对于难以手术的中晚期PHC患者，TACE是主要姑息性疗法并被广泛应用[5-6]，但单纯TACE疗效有限；且PHC易进展，还存在一些抗肿瘤治疗后的不良反应。回生口服液主要由活血化瘀类药物组成，现代药理研究发现其可抑制肿瘤细胞增殖，增强免疫功能，提高患者生存质量[7]。近年来，有关回生口服液联合TACE治疗报道逐渐增多，但对其确切疗效存在一定争议。本研究对回生口服液联合TACE治疗PHC的相关研究进行Meta分析，为其在PHC中的合理应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机辅助检索中外文数据库，中文数据库包括中国知网、万方、维普，外文数据库包括Pubmed、EMbase和Cochrane Library。采用主题词与自由词结合的检索方式。中文检索词包括原发性肝癌、肝细胞癌、肝肿瘤、回生口服液。英文检索词包括primary hepatic carcinoma、hepatocellular carcinoma、HCC、huisheng oral liquid、huishengkoufuye。检索期限为自建库至2018年10月。

1.2 文献纳入标准 ①研究类型为临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)；②所有研究对象为经临床表现、影像学诊断、细胞学检查或病理学等确诊为中晚期PHC的患者；③试验组治疗方案为回生口服液联合TACE，对照组治疗方案为单纯TACE治疗，2组基线资料差异无统计学意义；④观察指标：近期疗效参照WHO实体肿瘤近期客观疗效评价标准或改良实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumours, mRECIST)[8-9]，包括完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、稳定(stable disease, SD)和进展(progressive disease, PD)，客观有效率(objective response ratio, ORR)为CR与PR之和，疾病缓解率(disease control ratio, DCR)为CR、PR和SD之和[10]；生存质量比较则根据Karnofsky功能状态(Karnofsky performance status, KPS)评分判断，治疗后KPS评分升高≥10分为改善，减低≥10分为降低，变化幅度<10分为稳定[9]，以KPS评分改善率作为研究指标。

1.3 文献排除标准 ①研究类型为单臂研究、病例报道、队列研究等非RCT；②综述、摘要、会议投稿、个案报道等；③重复发表文献；④动物及细胞实验等基础研究；⑤研究数据报道模糊难以提取[9-10]。

1.4 文献筛选 按照文献纳入标准与排除标准，由2名研究者独立进行文献检索，排除重复文献后对标题和摘要进行初步筛选。如难以做出判断，则阅读全文。如2名研究者意见不一致，则经讨论决定[11]。

1.5 资料提取 由2名研究者独立进行资料提取，任何分歧及问题均通过协商解决。提取的一般资料包括第一作者姓名、出版年、研究类型、样本量、性别分布、干预措施、疗效指标、术前和术后KPS评分等[9]。

1.6 文献质量评价 按照Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，采用Review manager中的偏倚风险表进行评估。具体条目包括：①随机方案的产生；②隐蔽分组；③对患者和医师实施盲法；④对结果评价实施盲法；⑤不完整的结果数据；⑥选择性的结果报告；⑦其他偏倚。

1.7 统计学分析 采用Stata 15.0统计分析软件。首先行异质性检验，若各研究间异质性较低(I2<50%)，则采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。计算各效应量危险比(risk ratio,RR)以及95%CI，并生成森林图；通过对ORR的敏感度和漏斗图分析，评价Meta分析的稳定性和发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索与筛选 初步检索到33篇文献，查重后排除19篇，阅读标题、摘要后排除不相关文献3篇，阅读全文后排除3篇，最终纳入8篇文献[12-19]，见图1。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2 文献质量评价 所有纳入的文献均为RCT，但未提及随机分配方案的产生、是否隐蔽分组以及盲法实施的具体细节，未见明显结果数据不完整、选择性结果报告，文献质量较好；见图2。

图2 Cochrane偏倚风险图

2.3 近期疗效 8 篇文献[12-19]中包括535例患者，其中试验组270例，对照组265例，均报道了近期疗效指标。经异质性检验，各研究ORR和DCR均无异质性(I2=0、13.8%，P=0.818、0.325)，均选用固定效应模型，结果显示与对照组比较，试验组可显著提高ORR[RR=1.39，95%CI(1.19，1.63)，P<0.01]和DCR[RR=1.13，95%CI(1.04，1.23)，P<0.01]，见图3、4。

2.4 生活质量评估 8篇文献[12-19]均报道了术后KPS评分变化。异质性检验发现各研究间无异质性(I2=0，P=0.574)，选用固定效应模型，结果显示与对照组比较，试验组KPS评分改善率显著提高[RR=1.64，95%CI(1.36，1.98)，P<0.01]，见图5。

2.5 敏感度分析 对纳入文献的ORR行敏感度分析，结果显示剔除8篇文献中的任何一篇，将剩余研究合并，合并效应量RR无明显改变，表明本次Meta分析的稳定性较好。

2.6 发表偏倚 采用漏斗图对文献ORR的潜在偏倚进行定性判断，未见明显不对称(图6)。

3 讨论

近年来PHC发病率、死亡率居高不下[2-4]。外科手术和肝移植是该病的首选治疗方法，但仅约20%～30%患者能获得手术切除机会，对晚期患者则多以姑息性治疗为主[4]。对于中晚期PHC患者，TACE已经成为主要的姑息性疗法[4]，但也会产生如腹痛、胃肠道不适、肝肾功能损伤、骨髓抑制等一系列不良反应，且PHC患者免疫力低下，提高机体免疫应激能力、降低不良反应成为治疗中晚期PHC的不可忽视的重要环节[17]。

在肿瘤治疗过程中，中医药治疗可提高患者机体免疫力、减轻不良反应，提高生活质量等[2]。回生口服液属于我国传统抗肿瘤经典药方，对肺癌、食管癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤效果明显[20]，其主要成分包括人参、香附、当归、益母草、三棱、五灵脂、鳖甲、乳香、红花、川芎、桃仁、大黄、水蛭和丁香等34味中药材[7,19]。回生口服液中的红花、益母草可增强NK细胞及LAK细胞活性，五灵脂可增强T淋巴细胞活性，从而提高肿瘤患者免疫力[13,19]，并可通过损伤癌细胞DNA模板，干预癌细胞DNA合成，诱导癌细胞凋亡[21]；还可预防血液高凝状态，改善患者便秘以及缓解癌痛[21]。

目前已有多项研究[16-17]报道回生口服液联合TACE治疗中晚期PHC的临床应用，且近期疗效安全、有效。周晓琳等[17]采用回生口服液联合TACE和单纯TACE，对比分析100例中晚期肝癌患者的疗效，发现前者ORR优于后者[RR=1.44，95%CI(1.04，2.00)，P=0.029]，提示回生口服液联合TACE可提高中晚期肝癌患者的疗效。张章等[16]采用回生口服液联合TACE和单纯TACE，对86例中晚期肝癌的疗效进行对比分析，发现二者的疗效差异无统计学意义[RR=1.45，95%CI(0.77，2.76)，P=0.252]。目前各项研究对于回生口服液联合TACE能否提高中晚期HPC患者的疗效仍存在较大争议。

表1 纳入文献基本特征

图3 试验组与对照组ORR森林图 图4 试验组与对照组DCR森林图 图5 试验组与对照组KPS改善率森林图

本研究Meta分析结果显示，试验组与对照组ORR[RR=1.39，95%CI(1.19，1.63)，P<0.01]、DCR[RR=1.13，95%CI(1.04，1.23)，P<0.01]、KPS评分改善率[RR=1.64，95%CI(1.36，1.98)，P<0.01]差异均有统计学意义，提示对于中晚期PHC患者，回生口服液联合TACE治疗可提高ORR、DCR，安全且有效。纳入文献中对观察指标ORR、DCR、KPS评分改善率行异质性检验，结果表明纳入研究间异质性小，可信度较高；敏感度分析结果亦表明本次Meta分析的稳定性较好。

图6 试验组与对照组ORR漏斗图

本研究的不足：①随机分配、盲法是避免选择偏倚的有效方法[22]，本研究纳入文献虽均为RCT，但未详细说明随机分配方法、盲法等，属于非完全RCT，可能对结果的可靠性有一定影响；②未纳入外文文献，可能因回生口服液为我国传统中药，国外临床研究较少；③纳入的中文文献虽然较少，但鉴于目前鲜见关于回生口服液联合TACE治疗PHC疗效及安全性的循证医学证据，且相关原始研究报道较少，本次Meta分析仍具有一定临床意义；④存在临床异质性，纳入文献中，7篇[12,14-19]报道了TACE治疗方案，尽管化疗药物大部分相同，但存在配伍差异，表明仍有一定潜在临床异质性；回生口服液的给药剂量均相同，给药时间7篇文献[12,14-19]为1～3个月，仅1篇文献[13]约6个月，表明回生口服液的剂量及持续时间所造成的临床异质性较小；⑤纳入研究的随访时间较短，未进一步分析2组中远期疗效如生存资料等。

综上所述，回生口服液联合TACE可在一定程度上提高对于中晚期PHC的疗效，改善患者生活质量，为临床治疗中晚期PHC提供参考。