成纤维细胞生长因子受体4研究进展

林洁 龙喜带

[专家介绍]龙喜带，医学博士、教授、博/硕士研究生导师，国际UPTODTAE临床顾问翻译指导专家、广西特聘专家、广西高校卓越学者、广西新世纪人才工程第二层次人选、上海市曙光学者、湖北省光谷高科技园区光谷学者，是中国抗癌协会肿瘤病理学专业委员会青年委员、广西抗癌协会肿瘤病理学专业委员会副主任委员。主要研究方向为肝癌的分子流行病学、临床病理学与发病学，作为项目负责人共获国家自然科学基金资助项目4项（含面上项目2项）和广西自然科学基金4项（含重点项目和创新团队项目各1项），在Nature Genetics、Cancer Cell、Hepatology、Epidemiology等国际知名杂志发表论著26篇，出版医学专著12部，以第一完成人获得国家教育部国务院学位办博士生学术新人奖 1项和广西自         然科学奖二等奖2项，是Hepatology、Journal of Hepatology等杂志的通讯评委。

【摘要】 成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）是成纤维细胞生长因子受体家族成员之一，在细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤与修复中发挥着重要的调控作用。FGFR4在不同个体中存在遗传多态性，这种遗传多态性影响其结构与功能，与乳腺癌等人类疾病的发生发展密切相关。综述FGFR4基因结构、功能以及FGFR4在人类疾病发生发展中的作用及可能机制，对指导临床治疗有积极作用。

【关键词】 FGFR4;遗传多态性;乳腺癌

中图分类号：R730.53   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.07.001

【Abstract】   Fibroblast growth factor receptor 4（FGFR4） is a member of the fibroblast growth factor receptor family，which plays an important role in cell cycle，cell apoptosis，DNA damage and repair.The genetic polymorphism of FGFR4 exists in different individuals，which affects its structure and function and is closely related to the occurrence and development of human diseases such as breast cancer.This article reviews the structure and function of FGFR4 gene and the role and possible mechanism of it in the occurrence and development of human diseases，which will play an active role in guiding clinical treatment

【Key words】 FGFR4;genetic polymorphism;breast cancer

成纖维细胞生长因子受体4（Fibroblast growth factor receptor 4，FGFR4）为一种受体型酪氨酸激酶，具有调控细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤与修复的重要功能，近年来的研究表明FGFR4在不同个体间存在遗传多态性，并与人类疾病如乳腺癌等密切相关。现就FGFR4结构与功能、遗传多态性和FGFR4与人类疾病的关系进行梳理。

1 FGFR4结构与功能

成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor，FGFR）为穿膜的酪氨酸激酶受体，属于免疫球蛋白基因超家族成员之一，其基因定位于染色体5q35.1，长度约为11.3 kb，含有18个外显子。分布于多种细胞上的膜蛋白，其免疫 球 蛋 白 结 构 域 Ⅲ 仅 有IgⅢc一 种 形 式。而其结构域由变异区（细胞外）、保守区（结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖）、结合区（与FGFR结合）、跨膜区（单次）及酪氨酸激酶区（细胞内）5部分组成[1]。目前已发现了FGFR1/FGFR2/FGFR3/FGFR4/FGFR5，5种FGFR受体，FGFs均在共同受体KLO-tho的帮助下与肝素及FGFRs结合形成复合物，引起FGFR的胞内激酶区自磷酸化而活化STAT3信号通路，发挥调节细胞增殖、细胞的分化和细胞的转移能力[2]。FGFR4的信号通路在生理状态下受到严格地控制，其在胚胎发育期或组织修复时严格的表达，但出生后表达量明显下降，且主要在肾上腺及肺组织中表达。在成人中通常表达于损伤后再生修复的肌成纤维细胞中，一旦其信号失调将导致肿瘤的发生发展、肿瘤的增殖、肿瘤的存活及肿瘤的转移[3]。

2 FGFR4遗传多态性

FGFR4基因的激活突变在实体肿瘤中是比较少见的（包括乳腺癌在内），Bange等[4]的研究发现，FGFR4蛋白中的第388位氨基酸位于高度保守的PTK结构域的跨膜区内，其中的SNP位点的碱基G向A进行转变，导致第388位氨基酸由原来的甘氨酸转变成了精氨酸，此结构的改变可增强酪氨酸激酶的活性，进而造成FGFR4蛋白的病理、生理功能的改变。Arg388密码子的首个碱基存在单核苷酸多态性，并与多种类型的恶性肿瘤密切相关。基础研究发现，在小鼠模型中的FGFR4 基 因内 引 入Arg388等位基因，可使胚胎成纤维细胞的转化速度加快，而转化后的细胞则表现出较强的运动和浸润能力，同时小鼠的乳房肿块的大小和数量均明显增加，并加速了肿块的发生发展且开始向肺部迁移。FGFR4基因中存在Y367C变异位点，其酪氨酸残基被半胱氨酸取代，这增加了FGFR4的二聚作用，导致其受体的激活，影响肿瘤的进展，被认为是致癌性转换的首要因素[5]。当MDA-MB453细胞中出现Y367C突变时，对 FGFR4基因的特异性配体刺激及拮抗性抗体不敏感;Y367C突变可引起自发性二聚作用，使FGFR4基因可以不依赖配体的刺激而持续地激活。研究者在乳腺浸润性小叶癌组织内发现 FGFR4基因存在 V510M 的多态位点，但是在其他类型乳腺癌患者中，没有观察到类似这种突变的现象，故其重要性尚不确定。综上所述，FGFR4基因的多态性，虽不能增加乳腺癌的患病风险，但却可以增加肿瘤细胞的侵袭和转移能力，导致患者预后不良。

3 FGFR4与人类疾病的关系

3.1 FGFR4与乳腺癌的关系 Stadler等人[6]在MDA-MB-231的人类乳腺癌细胞模型的研究中发现，Gly388下调LPA受体EDG-2，可终止磷脂酰肌醇3-激酶依赖的LPA，诱导AKT的活化功能，进而抑制肿瘤细胞的侵袭能力。FGFR4中的基因Arg388可通过FGFR4受体的内在活化，使FGFR4的异常信号发生持续的激活，由此增加乳腺癌的侵袭能力[7]。FGFR4在乳腺癌中高表达，且其在第388密码子上存在Gly388和Arg388两种基因的多态性，然而其中的Arg388和乳腺癌的相关性还存在一定的分歧，并不能增加个体患乳腺癌的风险[8]。André等[9]研究发现，乳腺癌中MDA-MB453细胞中Y367的突变将导致FGFR4的特异性配体刺激和拮抗性抗体不敏感，引发FGFR4形成二聚体而持续激活，增强MAPK信号通路，促进细胞增殖，诱发肿瘤的形成。Batschauer等[10]对巴西的乳腺癌患者的研究亦发现G388A的多态性与乳腺癌的组织学分级，患者年龄，淋巴结转移情况，Her-2、ER、PR及TP53的表达率无显著关联，但携带G388A突变型基因的患者出现死亡和转移的风险明显增加。Thussbas等[11]对慕尼黑316例乳腺癌患者进行FGFR4基因的分型时发现，携带Arg388等位基因且淋巴结转移阳性的患者无瘤生存期和总生存期显著降低。Wei等[12]应用Snapshot法检查747名乳腺癌患者中FGFR4 SNP rs1966265及rs351855进行基因分型，结果显示FGFR4 SNPrs351855与FGFR4蛋白表达上调是造成乳腺癌患者预后差的一个独立因素。Jiang等[13]对黑龙江省747名乳腺癌患者和716名健康对照者进行FGFR4基因型中的rs1966265和rs351855分型，发现FGFR4基因型中的SNP rs1966265和rs351855与中国北方人患乳腺癌的易感性相关。与Thussbas等的研究相反，Jezequel等[14]对法国乳腺癌患者的研究指出携带G388R基因型的患者并同时出现淋巴结转移阳性的，与其无病生存期无明显相关性。而Bange等[4]对84例慕尼黑乳腺癌患者行FGFR4基因分型时也发现携带突变型Arg388基因型的患者与肿瘤的Her-2的过度表达相一致，但与患者的年龄、肿瘤的分期、淋巴结转移状况，ER/PR表达情况均无相关性。Becker等[15]对246例德国乳腺癌患者进行FGFR4基因分型，结果显示Gly/Gly型占42.7%，Gly/Arg型占47.2%，Arg/Arg型占10.2%，这提示FGFR4基因型中的Arg388D等位基因并不增加小肿瘤（直径<20 mm）乳腺癌患者的淋巴结转移风险。与Becker相反，Naidu等[16]的研究结果却显示Arg388基因型与淋巴结转移有显著相关性。对于FGFR4在乳腺癌中异常表达的情况，其有效的治疗方法是通过阻断胞内激酶域信号的传递或阻断胞外配体和受体相结合，从而抑制FGFR4基因所介导的增殖信号通路。小分子的酪氨酸激酶抑制剂（FGFR4特异性小分子抑制剂）的功能就是通过阻断细胞内激酶同ATP结合的活性，最终阻断肿瘤细胞的增殖信号[17]。Zhao等[18]在对药物的研究中发现并证实了JNJ-42756493和LY2874455两种抑制剂可通过抑制细胞中的FGF/FGFR信号通路，阻遏细胞的增殖，抑制肿瘤的生长。吴薇[19]使用鱼藤素在人乳腺癌细胞及斑马鱼模型中的体内体外抗肿瘤机制的研究中发现鱼藤素可通过下调FGFR4在下游PI3-AKT和MAPK通路中的主要成员的蛋白水平，来诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制斑马鱼胚胎的发育。因小分子酪氨酸激酶抑制剂的靶向性能稍低，而特异性较高的单克隆抗体EGFR、HER2等受体的单克隆抗体已经运用于临床治疗。其中Bange等[20]的研究发现鼠源性抗FGFR4的单克隆抗体10F10可以很好地阻断野生型FGFR4基因的信号转导，增加阿霉素在FGFR4异常高表达的乳腺癌中的敏感性。Ye等[21]在对多种恶性肿瘤的治疗研究中发现靶向FGFR的短链RNA寡核苷酸适配体（ShRNA）因具有高选择性和高亲和力而能够抑制肿瘤的增殖。ShRNA能显著抑制胃癌、结直肠腺癌的增殖、转移，抑制肿瘤的生长，而对于横纹肌肉瘤亦可以抑制其肿瘤细胞的增殖及肿瘤的发生，诱导肺腺泡横纹肌肉瘤的死亡。但对ShRNA的研究还处于初期研究阶段，尚未能运用于临床指导治疗。

3.2 FGFR4与其他疾病的关系 FGFR4在肺腺癌、星形细胞胶质瘤、横纹肌肉瘤等肿瘤中均发现有激酶域激活的突变。Crose等[22]的研究发现横纹肌肉瘤患者中有7%～8%的FGFR4激酶域活性在K535和E550两个位点有持续激活的突变，通过活化STAT3途径下游的信号通路，使其磷酸化AKT和EPK的能力下降，使肿瘤的侵袭性增加。Shimada等[23]的研究發现有三分之一的食管鳞状细胞癌患者有FGFR4的异常表达，而Zhou等[24]的研究也显示80%以上的恶性外周神经鞘瘤患者中出现FGFR4的过表达，两者均提示患者的生存期缩短，预后不良。Hagel等[25]在对肝癌患者预后的研究中发现大约30%的肝癌患者中有FGFR4基因异常高表达的，其预后比较差。而在胃癌、卵巢浆液性癌、结直肠腺癌中因有FGFR4基因的过表达而呈现出较高的侵袭性，若能抑制FGFR4基因的信号通路则可显著降低肿瘤的侵袭性，这提示FGFR4可作为肿瘤的潜在治疗靶标[26]。Tanuma等[27]对头颈部的鳞状细胞癌患者进行手术后随访观察5年，发现三分之二的患者携带纯合子FGFR4 Arg388和突变型TP53的均已经死于肿瘤，而百分之九十几的患者因含有纯合子FGFR4 Gly388和野生型TP53，生存期明显延长，这说明Arg388可降低患者的存活率，并可作为口腔鳞状细胞癌的预后预测因子。

4 展望

FGFR4與乳腺癌的相关性研究仍有较多待解决的问题，作为酪氨酸激酶受体，其在细胞的信号传导通路中发挥着重要的作用。FGFR4多态性位点与乳腺癌的侵袭能力以及治疗抵抗相关。人们通过许多的研究发现了FGFR4对肿瘤预后的预测及靶向药物的治疗方面有了很大的进展，有些靶向药物已经应用于临床进行抗肿瘤治疗，但其作用机制仍未十分明确，对FGFR4的蛋白结构、病理生理功能仍需进一步的更深入研究，以期为乳腺癌的早期诊断及靶向药物治疗提供新的价值。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-05-03 修回日期：2019-05-28）