甲状旁腺切除术治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进症52例临床观察

端靓靓，刘 伟，施 杰，黄小抗，韩久怀，张 璟

(安徽医科大学附属安庆医院肾内科，安徽 安庆 246001)

随着现代血液净化技术的发展，尿毒症患者的长期生存率及生存质量均得到很大改善。但各种并发症的出现仍成为困扰尿毒症患者及临床医师的难题。继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是尿毒症患者维持性透析治疗后的常见并发症之一，其引起的骨痛、皮肤瘙痒、睡眠困难等症状严重影响患者的生活，同时也增加了致残率和心血管病死率[1]。在SHPT早期，尚可以通过限制饮食中磷摄入、应用磷结合剂、活性维生素D及其类似物以及拟钙剂治疗取得良好的疗效，但随着透析时间的延长，甲状旁腺增生进展为结节性增生时药物治疗不再敏感，每年仍有1%～2%的严重SHPT患者需要行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)[2]。本研究主要回顾性分析PTX治疗尿毒症SHPT的临床疗效和术后并发症。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年10月至2018年3月在安徽医科大学附属安庆医院行PTX治疗的SHPT 52例患者的临床资料。其中男15例，女37例，年龄18～70岁，平均(43±13)岁。透析龄0.25～14年，平均(7.2±3.3)年，腹膜透析2例，血液透析50例。术前3个月应用骨化三醇冲击治疗的3例，应用西那卡塞治疗的5例。所有患者均系初次接受颈部手术，1例患者曾行甲状旁腺射频消融治疗。临床表现为骨痛52例，肌腱断裂1例，肌无力10例，骨骼畸形2例，皮肤瘙痒18例，失眠10例。所有患者符合手术指征。

1.2手术指征和禁忌证 手术指征[3]：①全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)持续>500 ng/L；②持续的高磷和(或)高钙血症，药物治疗无效；③骨化三醇及西那卡塞治疗抵抗；④影像学证实至少有1枚甲状旁腺增大，直径超过1 cm，血流信号丰富；⑤临床症状明显，如难以忍受的皮肤瘙痒、骨痛、失眠等；⑥钙化防御[4-5]。禁忌证：①晚期肿瘤患者预期生存寿命少于6月；②严重心肺功能不全，无法耐受全身麻醉及手术；③严重肝功能损害；④严重凝血功能异常。

1.3术前检查及准备 术前常规行血常规、肝肾功能、iPTH、凝血常规检查，行甲状腺彩色多普勒超声、颈部及胸部增强CT及99Tcm-甲氧基异丁基异腈单光子发射型计算机断层显像/计算机断层扫描核素显像确定甲状旁腺位置，心电图、心脏彩色多普勒超声、肺功能检查评定心肺功能能否耐受手术。血液透析患者术前一天常规行无肝素血液透析。腹膜透析患者行常规腹膜透析。

1.4手术方法 分为甲状旁腺全切除+前臂自体移植术(17例)或甲状旁腺全切除术(35例)两种术式。甲状旁腺全切除+前臂自体移植：全身麻醉后，取胸骨上窝两指处横行切一长约6 cm切口，逐层分离皮肤及皮下组织，并向下分离皮肤至胸骨上窝，向上分离至甲状软骨，沿颈前线切开颈前组织及颈前肌群至甲状腺包膜，仔细在双侧甲状腺外科包膜内游离出甲状腺上下极，探查双侧甲状腺窝，切除所有甲状旁腺，同时行颈前中央区淋巴脂肪组织的完整切除。术后常规放置引流条。取体积最小，外观相对正常的甲状旁腺切成10枚直径约1 mm小粒，分别种植于非动静脉内瘘侧肢体的前臂肱桡肌内。所有切除的甲状旁腺按部位标记，送术中快速冰冻及术后常规病理组织学检查。术中全程以喉返神经探测仪监测喉返神经。甲状旁腺全切除术手术方法同甲状旁腺全切除+前臂自体移植术但不行前臂移植。

1.5术后处理 术后48 h内常规监测生命体征，床头备气管切开包，观察切口引流量，注意有无饮水呛咳、声音嘶哑、窒息、口周麻木、四肢抽搐等现象的发生。术后72 h内每6～8小时监测血钙、磷1次，随后改为每日1次，术后常规静脉泵钙，根据监测的血总钙值调整剂量，如血钙>1.8 mmol/L时则逐渐停用静脉补钙。口服阿法骨化醇(南通华山药业有限公司生产，批号：190111-14)1～1.5 μg/d，碳酸钙(珠海经济特区生物化学制药厂生产，批号： 190505-09)2～4 g/d。血液透析患者术后1周行无肝素血液透析，使用1.75 mmol/L的高钙透析液。腹膜透析患者常规行腹膜透析。

1.6疗效判定标准 术后血iPTH<60 ng/L定义为手术成功[6]。术后血iPTH最低值>150 ng/L定义为持续性甲状旁腺功能亢进。术后1周内iPTH<60 ng/L，随后逐渐上升>150 ng/L定义为复发[7]。

1.7指标观察 记录并监测患者术前及术后不同时期(1 d、3 d、7 d、1个月、3个月)的血钙、血磷、的变化；记录并监测术前及术后不同时期( 1 d、1个月、3个月)的iPTH及碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的变化；观察患者术后骨痛、失眠、皮肤瘙痒等临床症状的缓解情况，以及术后并发症、复发情况。

2 结 果

2.1手术疗效 52例患者均顺利完成甲状旁腺切除术，围手术期无死亡病例发生。49例患者手术成功，术后第1天iPTH<60 ng/L,手术成功率为94.23%，3例手术未成功。术后患者的骨痛、皮肤瘙痒、失眠、肌无力等症状不同程度的缓解。

2.2病理结果 手术共切除52例患者的甲状旁腺192枚，切除4枚的患者41例(78.88%)，5枚4例(1.92%)，3枚2例(3.85%)，2枚1例(1.92%),6枚1例(1.92%),所有切除甲状旁腺均提示增生样改变，其中9例(17.31%)合并甲状旁腺腺瘤形成。

2.3患者手术前后各项生化指标比较 手术前后血钙、血磷、iPTH、ALP比较差异有统计学意义(P<0.05)，术后1 d、术后3 d、术后7 d、术后1个月、3个月的血钙和血磷水平低于术前(P<0.05)，术后3 d、7 d的血钙水平低于术后1 d(P<0.05),术后3 d、术后7 d、术后1个月、3个月的血磷水平低于术后1 d(P<0.05)；术后1 d、术后1个月、术后3个月的iPTH、ALP水平低于术前(P<0.05)。见表1。

表1 SHPT患者手术前后各项生化指标比较

SHPT：继发性甲状旁腺功能亢进；iPTH：全段甲状旁腺激素；ALP：碱性磷酸酶；a与术前比较，P<0.05；b与术后1 d比较，P<0.05；-：该时间内未进行相关检查

2.4术后并发症和复发情况 术后无患者出现喉返神经损伤、窒息、血肿。39例患者出现低钙血症，经积极静脉泵钙、口服碳酸钙、阿法骨化醇治疗，均未出现抽搐、口周麻木、腹痛、内瘘闭塞等症状。52例患者术后随访6～24个月，平均随访(16±5)个月，随访期间无死亡及复发病例。

3 讨 论

目前我国45岁以上成年人慢性肾脏病发病率达10.8%[8]，根据中华医学会肾脏病年会报告，到2015年我国行维持性透析的终末期肾病患者数量达到44.67万人[9]。慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱是慢性肾脏病的常见并发症之一，慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱患者不仅可以表现为SHPT，还可以引起骨矿化、骨容量、骨线性生长等异常，以及导致心血管、软组织的钙化。然而在我国基层医院由于缺乏对慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱的认识，透析患者普遍存在高磷、高钙血症。国际透析预后和实践模式研究数据显示，我国59%的规律血液透析患者存在高磷血症[10]。研究发现[11]，慢性肾脏病3期即开始出现磷潴留，而高磷血症是导致SHPT的重要因素，其发病机制包括抑制klotho蛋白的表达；直接刺激甲状旁腺细胞过度的增殖及分泌甲状旁腺激素；导致成纤维细胞生长因子23合成增多，抑制肾脏生成1-α羟化酶，使血钙降低进一步刺激甲状旁腺细胞的分泌。同时，低钙血症、活性维生素D水平降低、维生素D受体及钙敏感受体表达下降等均可促进甲状旁腺激素的分泌与合成。近年来，钙敏感受体激动剂西那卡塞的应用对于治疗SHPT取得了良好的疗效。西那卡塞通常被认为是“药物性甲状旁腺切除术”，其作用机制在于体内发生变构，与甲状旁腺细胞膜表面的钙敏感受体结合，模拟高钙环境，“欺骗”甲状旁腺，从而抑制甲状旁腺激素分泌和甲状旁腺细胞增殖。西那卡塞不仅可以纠正高钙、高磷血症，降低甲状旁腺激素水平，也可使很多患者免于接受PTX，降低手术比例。但因价格昂贵，限制了其在基层医院的广泛使用。有研究发现，无论从疗效/收益比还是控制甲状旁腺激素和ALP方面分析，外科手术治疗均优于西那卡塞[12-13]。

从20世纪70年代至今PTX开展已有50余年，国内外多项研究均认为PTX能迅速改善SHPT患者骨痛、皮肤瘙痒等临床症状并纠正高磷血症、降低甲状旁腺激素水平[14-15]。近年来文献报道PTX还能降低透析患者的心脑血管病死率[16]。常用的手术方式包括甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切除术、甲状旁腺全切除+前臂自体移植术。3种术式均能有效缓解尿毒症SHPT的临床症状、改善钙磷代谢紊乱。但究竟何种术式能使患者获得最大收益，目前仍缺乏前瞻性的多中心大样本随机对照试验。甲状旁腺次全切除是最早开展的手术方式，创伤小、手术时间短、术后低钙血症发生率低，但复发率高，复发后因解剖结构的改变，再次手术困难，且增加了医源性喉返神经损伤的风险，目前已很少采取此种术式。甲状旁腺全切除+前臂自体移植术的优点在于不仅能获得良好的手术效果，而且术后顽固性低钙血症发生率低，术后复发仅需局麻下切除移植物，较再次颈部探查明显减少了并发症的发生。既往研究认为甲状旁腺全切除术易发生顽固性低钙血症和永久性甲状旁腺功能低下，但目前的研究发现大部分低钙血症是暂时性的，经积极补充钙剂和维生素D后均能纠正[15]，也极少有患者出现永久性甲状旁腺功能低下。一些临床实践也发现甲状旁腺全切除术后大部分患者都可测出甲状旁腺激素，推测可能原因有两种：①胚胎发育移行过程中留有异位的甲状旁腺；②术中遗留的少量甲状旁腺细胞小巢在尿毒症的体内环境长期刺激下发生了增生[17]。慢性肾脏病患者iPTH体内半衰期为4 min，术后15 min 其水平即可下降50%以上，随之高钙、高磷血症得到缓解。本研究结果显示，所有患者术后第1天iPTH显著下降，术后1个月、3个月iPTH均维持在较低水平，与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)。所有患者血磷术后第1天下降明显，至术后3个月缓慢上升，术后所有患者骨痛、皮肤瘙痒、肌无力、失眠等症状都得到不同程度缓解。49例患者术后 1 d甲状旁腺激素<60 μg/L，手术成功率为94.23%，术后持续性甲状旁腺功能亢进3例，3例患者均为行甲状旁腺全切除+前臂自体移植术，分析其可能的原因：异位甲状旁腺，如胸腺内或甲状腺内；额外的甲状旁腺。研究发现有2%～12.5%的人存在超过4枚甲状旁腺[18]。本研究中1例持续性甲状旁腺功能亢进患者，术中切除6枚甲状旁腺样组织，快速病理提示均为甲状旁腺，但术后病理证实仅2枚为增生的甲状旁腺。如何在术中定位甲状旁腺成为近年来研究的热点，张丽娜等[19]报道行术中iPTH监测能提示甲状旁腺是否切除彻底，术后20 min iPTH下降超过88.9%即提示甲状旁腺切除完全。冯嘉麟等[20]报道在99Tcm-甲氧基异丁基异腈单光子发射型计算机断层显像引导下行PTX，以更好地定位额外及异位的甲状旁腺，大大缩短手术时间，同时提高手术成功率。陈隽等[21]研究认为术中利用纳米碳负显像可将甲状旁腺与周围组织区分开来，继而使用99Tcm-甲氧基异丁基异腈单光子发射型计算机断层显像进行功能性辨别定位，对于提高甲状旁腺定位的成功率和准确率有重要意义。鉴于甲状旁腺数目、位置的不确定性，术前的定位显得极其重要。目前主要的术前定位方法有彩色多普勒超声、99Tcm-甲氧基异丁基异腈单光子发射型计算机断层显像/计算机断层扫描核素显像、增强CT扫描等，本组研究中所有患者术前常规行上述3项检查，Lee等[22]对109例SHPT患者采取上述3项检查进行术前定位，发现3种方法联合使用的灵敏度高达95.4%[16]。本研究中，52例患者平均随访时间(16±5)个月，无一例患者复发，考虑与样本量小，随访时间短有关。本组患者术后无一例发生喉返神经损伤，考虑与所有患者均为初次颈部手术，术中全程使用喉返神经探测仪监测喉返神经，且手术医师基本固定，均为经验丰富的熟悉颈部解剖的外科医师有关。文献报道，经验丰富的外科医师手术后患者永久性喉返神经损伤的发生率低于1%[23]。

低钙血症是PTX后最常见的并发症，也是手术成功的标志，术前低钙血症、高水平的ALP、甲状旁腺激素都系其发生的危险因素[24]。术后iPTH水平下降，破骨细胞活性降低，大量钙沉积于骨组织，再加上肠道吸收钙减少，导致低钙血症的发生。文献报道成功PTX后低钙血症的发生率可达到97%，但有症状的占1/3～1/2[24]。低钙血症临床表现各异，可以表现为口周麻木、手足搐搦、腹痛、腹泻等，甚至可以引起肌肉痉挛致骨折、血压降低致动静脉内瘘闭塞。本研究中39例患者术后发生低钙血症，低钙血症发生率低于上述文献报道，经积极静脉补钙，口服阿法骨化醇、高钙血液透析等治疗，无患者出现明显的临床症状，术后3个月49例患者(94.23%)血钙达到指南建议的范围。

ALP系反映骨代谢的指标，血清中的ALP主要来源于肝脏和骨骼，本组患者术后3个月ALP下降明显，与术前相比差异有统计学差异意义(P<0.05)。因本研究已排除肝脏疾病、骨骼疾病的患者，故说明ALP下降与骨的髙转运状态逐渐停止有关，而血钙、血磷、ALP和iPTH的动态变化间接反映出术后骨代谢趋于正常。但限于医院条件未能检测骨特异性ALP。多项研究表明骨特异性ALP是反映骨形成状况与成骨细胞活性的重要指标[25-27]。另有研究认为，与总ALP相比，骨特异性ALP与透析患者死亡率的相关性更强[28]。

综上所述，PTX治疗尿毒症SHPT症安全、有效，能明显缓解患者的临床症状，改善钙磷代谢紊乱，迅速降低iPTH水平。