更昔洛韦在病毒性角膜炎围手术期的应用价值

张明鸿，王春红

单纯疱疹病毒性角膜炎是最为严重的眼部疾病，不及时治疗可导致灾难性后果，致盲率极高[1-2]。单纯疱疹病毒性角膜炎往往可导致角膜溃疡，基质糜烂甚至坏死，进而导致角膜穿孔，严重影响患者视力，且预后差。深板层角膜移植术是治疗病毒感染侵袭基质的单纯疱疹病毒性角膜炎的有效手段，且可减少内皮型免疫排斥反应，防止角膜内皮细胞丢失及保证术后视觉质量[3-4]。抗病毒治疗是病毒性角膜炎的常用药物治疗方法，作为术后辅助用药，对抑制病毒复发有重要作用。本研究拟探讨深板层角膜移植术后应用更昔洛韦滴眼液对病毒性角膜炎的疗效，并分析其对血清炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平的影响，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2015年1月—2017年11月信阳市中心医院眼科收治的病毒性角膜炎患者共80例为研究对象。纳入标准： ①单纯疱疹病毒感染史；②典型眼部畏光、流泪、异物感，视物模糊等刺激症状；③球结膜、睫状体充血，角膜浸润或溃疡，角膜荧光素钠染色阳性。排除标准：①细菌、真菌感染；②严重角膜功能失代偿者；③对本研究药物过敏者；④免疫功能低下或合并严重心、肺、肝、肾功能障碍者。用随机数字表法将80例患者分为2组，观察组40例，男25例，女15例，年龄35～51岁，平均（42.15±9.52）岁，病程0.10～3.00个月，平均（1.52±0.64）个月，屈光不正13例，诱因为感冒9例，疲劳12例，过度饮酒9例，异物入眼10例。对照组40例，男27例，女13例，年龄31～55岁，平均（43.05±9.75）岁，病程0.20～4.00个月，平均（1.55±0.69）个月，屈光不正15例，诱因为感冒12例，疲劳13例，过度饮酒11例，异物入眼5例。2组患者基线资料对比均衡性良好，具有可比性。本研究获得我院伦理会批准，所有患者均知情同意。

1.2 方法 2组患者均进行显微镜下深板层角膜移植手术，方法如下。常规术前准备：10 g/L 匹罗卡品滴眼液、爱尔卡因滴眼液滴眼缩瞳，20 g/L利多卡因+7.5 g/L布比卡因球后注射神经阻滞麻醉，轮匝肌及结膜下浸润麻醉。层间注气技术制作植床，逐层剖切，接近弹力层行前房穿刺降眼压，环钻钻取去除后弹力层植片，10-0尼龙线间断缝合，术后6～12个月拆线。术后静脉注射地塞米松磷酸钠或口服醋酸泼尼松，妥布霉素滴眼液滴眼15 d，4次/d，氟米龙滴眼液滴眼1个月，环孢素A 滴眼液滴眼6个月。对照组术后阿昔洛韦滴眼液1次/（0.5～1.0）h，观察组术后更昔洛韦滴眼液滴眼1次/（0.5～1.0）h，患者角膜荧光素染色不着色逐渐减少滴眼次数，每日裂隙灯观察角膜变化。术后随访1年观察疗效以及复发等情况。

1.3 观察指标 ①术后2周评价疗效，痊愈：眼部疼痛、畏光、流泪等症状消失，角膜溃疡愈合，角膜荧光素钠染色阴性；有效：上述临床症状和体征减轻，角膜荧光素钠染色弱阳性；无效：上述临床症状和体征未消失或加重，角膜荧光素钠染色阳性。总有效率=（痊愈+有效）例数/总例数×100%。②视力水平：治疗前后采用国际标准化LogMAR视力表检测裸眼非矫正视力（uncorrected visual acuity, UCVA）水平，屈光不正者以最佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）为准。③治疗前后采集空腹静脉血5 ml，经离心处理后取血清采用酶联免疫吸附法测定IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平。④所有患者术后随访12个月，观察随访期间病毒复发率和基质免疫排斥反应。⑤观察2组药物相关不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料呈正态分布，用±s表示，2组比较采用成组t检验。计数资料以频数或率表示，2组比较采用四格表χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 观察组痊愈19例，有效18例，无效3例，治疗有效率95.50%，明显高于对照组的75.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组疗效比较[例（%）]Table 1 Comparison of therapeutic effects between 2 groups[cases(%)]

2.2 2组治疗前后视力比较 2组治疗前UCVA、BCVA比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），治疗后2组UCVA、BCVA均出现不同程度提高，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。观察组治疗后UCVA、BCVA高于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表2～3。

表2 2组治疗前后UCVA的变化（±s，LogMAR）Table 2 Changes of UCVA before and after treatment in 2 groups(±s, LogMAR)

表2 2组治疗前后UCVA的变化（±s，LogMAR）Table 2 Changes of UCVA before and after treatment in 2 groups(±s, LogMAR)

组别 治疗前 治疗后 差值d t值 P值观察组 4.01±0.25 4.83±0.36 0.82±0.18 23.671 0.000对照组 4.02±0.27 4.52±0.39 0.50±0.12 20.833 0.000 t值 0.139 7.479 P值 0.890 0.000

表3 2组治疗前后BCVA的变化（±s，LogMAR）Table 3 Changes of BCVA before and after treatment in 2 groups(±s, LogMAR)

表3 2组治疗前后BCVA的变化（±s，LogMAR）Table 3 Changes of BCVA before and after treatment in 2 groups(±s, LogMAR)

组别 治疗前 治疗后 差值d t值 P值观察组 3.81±0.26 4.36±0.35 0.55±0.16 12.394 0.000对照组 3.75±0.29 4.05±0.33 0.40±0.11 14.083 0.000 t值 0.573 2.924 P值 0.572 0.007

2.3 2组治疗前后血清炎性因子的比较 2组治疗前血清IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平均无差异（P均＞0.05），治疗后2组血清IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平出现不同程度下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。观察组治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平低于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表4～7。

2.4 2组病毒复发、基质免疫排斥反应、不良反应的比较 观察组不良反应率低于对照组（P＜0.05），随访期间2组病毒复发率、基质免疫排斥反应发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表8。

表4 2组治疗前后血清IL-6水平的变化（±s，ng/L）Table 4 Changes of serum IL-6 levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

表4 2组治疗前后血清IL-6水平的变化（±s，ng/L）Table 4 Changes of serum IL-6 levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

组别 治疗前 治疗后 差值d t值 P值观察组 98.52±12.35 50.24±9.67 48.28±8.65 35.301 0.000对照组 98.55±13.05 67.52±10.52 31.03±6.25 31.400 0.000 t值 0.011 10.223 P值 0.992 0.000

表5 2组治疗前后血清IL-8水平的变化（±s，ng/L）Table 5 Changes of serum IL-8 levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

表5 2组治疗前后血清IL-8水平的变化（±s，ng/L）Table 5 Changes of serum IL-8 levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

组别 治疗前 治疗后 差值d t值 P值观察组 105.65±26.57 68.52±12.05 37.13±6.31 37.215 0.000对照组 106.23±27.59 79.52±13.54 26.71±5.26 32.116 0.000 t值 0.096 8.022 P值 0.924 0.000

表6 2组治疗前后血清TNF-α水平的变化（±s，ng/L）Table 6 Changes of serum TNF-α levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

表6 2组治疗前后血清TNF-α水平的变化（±s，ng/L）Table 6 Changes of serum TNF-α levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

组别 治疗前 治疗后 差值d t值 P值观察组 132.10±21.95 76.24±15.13 55.86±10.23 34.535 0.000对照组 133.21±22.57 85.24±16.74 47.97±7.66 39.607 0.000 t值 0.223 3.904 P值 0.824 0.000

表7 2组治疗前后血清IFN-α水平的变化（±s，ng/L）Table 7 Changes of serum IFN-α levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

表7 2组治疗前后血清IFN-α水平的变化（±s，ng/L）Table 7 Changes of serum IFN-α levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

组别 治疗前 治疗后 差值d t值 P值观察组 72.51±13.52 95.32±15.69 22.81±5.68 25.398 0.000对照组 73.05±13.98 82.51±13.74 9.46±2.29 7.811 0.000 t值 0.176 8.853 P值 0.861 0.000

3 讨 论

角膜病变未侵犯后弹力层，角膜内皮生理功能健康的单纯疱疹病毒性角膜炎患者均可行深板层角膜移植术，该手术植片与植床交界光洁，可最大程度恢复角膜透明性，提高术后视力[5-6]。同时深板层角膜移植术对手术面积无限制，可最大程度切除病变组织，减少角膜瘢痕或新生血管，进而降低病毒性复发风险，其次该术式保留角膜内皮，降低术后基质免疫排斥反应[6-7]。因此，深板层角膜移植术在病毒性角膜炎的应用受到临床的广泛肯定，但是单纯手术治疗不能有效抑制病毒复发，抗病毒治疗是病毒性角膜炎治疗的主要手段之一，临床常用药物有阿昔洛韦和更昔洛韦。

阿昔洛韦是人工合成嘌呤核苷类似物，用于治疗单纯疱疹病毒所致的各种感染，通过选择性抑制病毒DNA合成阻碍病毒繁殖，具有高选择性、作用迅速等特点[8-9]。更昔洛韦是新型抗疱疹病毒药，用于预防和治疗免疫功能缺陷的病毒感染性疾病，更昔洛韦通过与病毒编码的腺苷激酶结合，经磷酸化为单磷酸更昔洛韦，单磷酸更昔洛韦再经细胞酶催化形成的三磷酸更昔洛韦可强效抑制病毒DNA聚合酶底物与酶结合，最终终止病毒DNA 合成[10-11]。更昔洛韦抗疱疹病毒能力是阿昔洛韦的60倍，局部用药可代替全身治疗[12]。本研究观察组采用更昔洛韦联合深板层角膜移植术治疗，临床有效率达92.50%，明显高于对照组，说明更昔洛韦具有更好的抗单纯疱疹病毒效果，且对于提高手术疗效有较大辅助作用。观察组药物相关不良反应低于对照组，提示更昔洛韦治疗更为安全，不良反应小，对患者影响小，更适合病毒性角膜炎的治疗。本研究2组患者术后UCVA、BCVA均有不同程度改善，但观察组治疗后UCVA、BCVA高于对照组，分析原因为更昔洛韦能有效抑制病毒感染症状，减轻睫状体充血，角膜浸润或溃疡以及基质破坏程度，因此术后视力恢复更加明显。通过术后维持12个月的随访，发现2组病毒复发、基质免疫排斥反应并无明显差异，说明2组远期疗效近似。炎性、免疫反应在病毒性角膜炎发病过程中起到重要作用，临床研究显示单纯性疱疹病毒性角膜炎患者血清炎性因子明显升高，而免疫功能处于抑制状态[13-14]。本研究观察2组治疗前lL-6、IL-8、TNF-α水平普遍较高，lL-6、IL-8、TNF-α作为炎症细胞因子，其水平升高可加重角膜病变组织损伤[15]。IFN-α是免疫调节因子，具有抗病毒功能，IFN-α水平降低可导致炎症细胞因子水平升高，进而诱导炎症反应发生和扩大[16-17]。本研究2组治疗后血清lL-6、IL-8、TNF-α降低，IFN-α水平升高，观察组lL-6、IL-8、TNF-α低于对照组，IFN-α高于对照组，提示更昔洛韦具有更为强大的抑制炎症反应和免疫调控作用。

表8 2组病毒复发、基质免疫排斥反应、不良反应差异[例（%）]Table 8 Comparison of virus recurrence, matrix immune rejection reaction and adverse reactions in 2 groups[cases(%)]

综上所述，深板层角膜移植术后应用更昔洛韦滴眼液可提高单纯疱疹性病毒感染治疗疗效，有效改善患者视力，不良反应少，且可有效降低机体炎性反应损伤，优于阿昔洛韦。但是本研究尚未发现2种药物远期疗效的差异，尚待进一步延长随访时间来证实。