《2019年APASL慢加急性肝衰竭共识建议（更新）》要点

朱 冰，游绍莉，胡瑾华，辛绍杰

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）最早于1995年由日本学者提出，其主要是指慢性肝病或肝硬化患者因急性损伤，在特定时间内发生急性肝功能失代偿。一直以来，欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver,EASL）及亚太肝病学会（Asian Paci fi c Association for the Study of the Liver, APASL）等不同组织对ACLF存在一些争议焦点，主要包括：是否应当将器官衰竭（肝外）包括在ACLF的定义中？究竟是脓毒症导致肝功能衰竭，还是脓毒症是肝功能衰竭的结果？ACLF是否应当包括非肝硬化慢性肝病？ACLF是否包括失代偿期肝硬化？ACLF是否包括定义肝衰竭主要事件，如肝损伤原因、黄疸和凝血功能？鉴于此，APASL ACLF研究联盟（APASL ACLF Research Consortium, AARC）分别于2018年10月在印度新德里、11月在APASL会议期间，广泛征求领域专家意见建议，最终形成ACLF共识，并于今年5月正式发布。现将共识要点分析归纳，供同道参考使用。

1 ACLF概念的明确

ACLF是一组临床症候群，表现为各种损伤引起的急性严重肝脏功能不全。此类患者临床表现虽类似急性肝衰竭（acute liver failure, ALF），但有潜在慢性肝病或肝硬化基础，且预后差，明显有别于失代偿期肝硬化患者因急性损伤导致的急性失代偿（acute decompensation, AD）。

共识认为肝衰竭定义的主要事件包括肝损伤、黄疸、凝血障碍等基本要素。肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）是定义的一部分，但共识认为HE是肝衰竭的结果，是否要等到HE出现才诊断为肝衰竭尚存在争议。在正常肝脏、慢性肝病、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化基础上，肝脏受到急性损伤打击后的表现，包括ALF、ACLF、AD及终末期肝病（end-stage liver disease, ESLD），如图1所示。APASL对ACLF定义易于与ALF区别，且概念简单，所定义的人群具有同质性。

图1 ACLF的概念和不同定义中所包含的群体Figure 1 The concept of ACLF and the groups contained in different definitions

2019年度APASL上，研究者对ACLF五个方面内容做了修订，更有利于临床医生对现有ACLF定义的理解。①ACLF的急性肝损伤时间窗定义为4周是合适的；②ACLF的可恢复性是AARC定义ACLF的一个特点，纳入AARC研究的患者随着时间推移，肝损伤表现为逐渐减轻，肝储备改善，纤维化减轻，门脉压力降低；③ACLF与AD、ESLD应进行鉴别，针对不同肝病基础导致的肝衰竭表现须开展前瞻性队列研究，以分辨患者的同质性；④尽管病死率并不适合用于定义一种疾病，但是基于对这些重症患者在入院、治疗、肝移植中应予以优先的考虑，仍须保留病死率的表述；⑤重申ACLF的定义，不包括肝脏以外器官功能衰竭，肝外器官衰竭是肝衰竭的后续事件。

ACLF 患者28 d与90 d病死率较高，存活90 d的患者，约70% ACLF患者病情逐渐恢复，凝血指标先于胆红素恢复正常，AARC基线评分可判别哪些患者易于恢复，基线和肝脏瞬时弹性成像连续检查可评估ACLF的可恢复性。

2 ACLF诊断要点

2.1 ACLF的定义 ACLF是指在慢性肝病/肝硬化（先前诊断/未确诊）基础上的急性肝损伤，以黄疸（血清胆红素≥5 mg/dl）和凝血障碍[国际标准化比值（international normalized ratio, INR）≥1.5或PTA＜40%]为主要表现，4周内并发腹水和/或HE，且28 d有较高病死率。

2.2 慢性肝病的定义 慢性肝病（chronic liver disease, CLD）包括肝硬化和非肝硬化慢性肝病。常见的慢性肝病包括HBV、HCV、酒精性以及非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）所导致的慢性肝炎或肝硬化等。若伴有明显纤维化，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）应视为慢性肝病。既往有肝硬化失代偿表现的患者应当排除。ACLF患者慢性肝病和肝硬化的诊断应结合病史、体格检查、实验室、内镜或影像学检查。当存在潜在的慢性肝病和/或不明原因慢性肝病和/或不明原因急性损伤时，建议通过经颈静脉肝活检协助诊断。

2.3 急性损伤病因的定义 ①感染。嗜肝病毒感染，包括HBV再激活或重叠感染。HBV再激活仍然是东方国家患者急性损伤的主要病因，再激活可以是自发的，也可以是因化疗或免疫抑制治疗、高效抗反转录病毒治疗HIV后免疫恢复、利妥昔单抗（抗CD20）化疗后或潜伏HBV活化等因素引起。其他急性打击因素主要包括HEV重叠感染，其他感染包括螺旋体、原虫、蠕虫、真菌等，以及其他部位细菌、寄生虫播散至肝脏。目前资料不足以证明细菌感染本身可导致黄疸和肝功能衰竭。②药物诱导的ACLF（drug-induced ACLF, ACLF-D）。ACLF-D是一种不同于药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）的疾病，发展为ACLF-D的患者可发生失代偿和死亡的严重后果。药物可以作为诱发因素，诱导肝硬化患者发生ACLF-D，例如抗结核药物、补充和替代药物、抗反转录病毒药物以及甲氨蝶呤等。阿奇霉素、唑类抗真菌药和抗菌剂等是否会诱发ACLF还须要更多证据验证。③自身免疫性肝病。自身免疫性肝炎相关ACLF（auto-immune hepatitis ACLF,ACLF-AIH）常表现为自身抗体阴性或血清IgG水平正常，抗体阴性AIH病例在没有组织学确认情况下可能被忽视。临床伴随自身免疫性肝外特征/自身免疫性家族史或自身免疫性疾病患者要高度怀疑。对于ACLF-AIH患者，应考虑使用激素治疗。④急性静脉曲张出血（acute variceal bleeding,AVB）。AVB发生率随着肝硬化严重程度增加而增加，代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者AVB导致ACLF发生率低于5%；一旦发展为ACLF，则90 d病死率会升高。⑤血管性肝病。在肝硬化患者中，急性门静脉血栓形成（portal venous thrombosis,PVT）可能诱发ACLF。肝硬化或Budd-Chiari综合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）患者急性PVT可能诱发ACLF。目前尚无PVT或BCS表现的ACLF患者自然病史或预后的数据，也无血管性肝病ACLF患者可推荐的治疗建议。

2.4 ACLF的凝血状态 ACLF患者血液处于低凝状态，随着全身炎症反应综合征（systemic in fl ammatory response syndrome, SIRS）和脓毒症的发展，患者凝血状态可能会发生改变。传统的凝血检测，包括PT、APTT、INR、纤维蛋白原水平和出血时间，但上述指标不能全面衡量ACLF的出血风险。ACLF凝血功能的评估和管理应以血总体粘弹性测定（包括TEG/Sonoclot/ROTEM）为指导。

2.5 ACLF肝组织学检查 经颈静脉肝活检有助于明确ACLF肝损伤病因。肝活检能够确定肝纤维化程度，对判定ACLF患者的预后及结局有一定的帮助，也有助于区分ACLF与失代偿性肝硬化。此外，胆管胆色素沉积、嗜酸性变和肝实质萎缩等组织学指标也可以预测ACLF预后。肝活检评估的标准化对于统一CLD和急性损伤的诊断和治疗至关重要。

3 ACLF与AD的区别

ACLF与AD很相似，但容易被混淆（见表1）。AD是发生在肝硬化或失代偿肝硬化基础上，在某些诱因作用下出现肝性表现（黄疸、腹水、HE）或肝外表现［静脉曲张出血、急性肾损伤（actute kidney injury, AKI）或脓毒症］，病程可长达3个月，胆红素水平一般低于5 mg/dl，腹水、HE 、AVB可能先于黄疸发生。 AD患者发生肝外器官衰竭时，短期病死率高。ACLF是一种肝功能不全的综合征（黄疸、凝血障碍、腹水伴或不伴HE），诱发因素仅来源于肝脏（酒精、病毒、药物、自身免疫等因素），在4周内发生肝功能衰竭。ACLF的黄疸和凝血障碍先于腹水发生，腹水的进展是由于肝脏严重炎症后门脉压力的迅速升高，同时，肝外器官衰竭的表现，如AKI、脓毒症、AVB往往发生在ACLF之后。AD长期存活率较ACLF低，多器官功能衰竭发生率均较ACLF高，AD应该被认为是肝硬化病程发展中的一个时期的表现，而不是一个综合征。对潜在预测因子和诱因的评估有利于协助AD的管理。黄疸发生前的任何失代偿都强烈提示AD，没有反复发作的失代偿表现则是ACLF的特点。

表1 ACLF与AD的区别Table 1 Differentiating ACLF from AD

4 ACLF预后评估：推出AARC评分

AARC评分是一个评估预后的较好工具，可以评估哪些患者可能出现逆转，效果优于MELD、MELDNa、CLIF-SOFA和SOFA评分。累积病死率随AARC评分增加而增加，第1周内AARC评分的变化趋势可以预测是否须要肝移植：＜10分或降低至＜10分，生存率提高，不须要肝移植；AARC评分为＞10分的患者应列入肝移植对象。AARC-ACLF应在第4 d和第7 d进行评估，以预测疾病的进展和预后。

乳酸可协助判定ACLF的严重程度，乳酸清除率较基线乳酸更能反映患者的病情。血小板计数高、白细胞计数低和无HE是可恢复性的独立预后因子。年龄、肝硬化、肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）＞18 mmHg和/或静脉曲张出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP） 和 HE等并发症是死亡的独立预测因素。超重或肥胖和血脂异常会增加ACLF患者肝病严重程度。

5 梳理规范ACLF的管理

5.1 恰当的处理对ACLF的疗效有重要影响 如早期（2周内）HBV-ACLF的抗HBV治疗、酒精性ACLF和AIH-ACLF选择激素治疗等。

5.2 ACLF的血液净化治疗 血浆置换是ACLF肝移植或自发性恢复的有效治疗方法，特别是对Wilson病和严重的ACLF-AIH患者的治疗。当发生危及生命的容量过载、高钾血症、高钠血症和代谢性酸中毒，保守治疗无效时应立即启动肾脏替代治疗。

5.3 ACLF脓毒症的处理 在ALCF患者中，入院时约有1/3存在细菌感染，入院第1周可能还会增加。无脓毒症的患者28 d病死率较低，基线合并脓毒症或在入院第4 d前出现脓毒症的患者病死率高。细菌感染是预测ACLF器官功能衰竭的重要因素。ACLF最常见的感染是SBP、肺炎、尿路感染和菌血症。ACLF患者应密切监测感染的存在，以使其能够早期诊断和治疗。一旦怀疑或诊断为细菌感染，应单独或联合使用广谱抗菌药物，然后根据抗生素敏感性试验结果调整治疗。

5.4 肾功能障碍与肾功能衰竭的处理 对于ACLF患者的肾脏器官功能障碍的诊断，推荐使用急性肾损伤网络标准。在ACLF患者中，血清肌酐＞1.1 mg/dl提示肾功能障碍，＞1.5 mg/dl提示肾功能衰竭。ACLF伴随AKI患者的30 d病死率很高。与失代偿性肝硬化相比，AKI在ACLF患者中更为常见且进展迅速，与更严重的预后相关。AKI的分期及病程是临床预后的重要决定因素。ACLF患者应根据 PIRO（易感性、感染/炎症、反应、器官衰竭）评分对ACLF患者分层，以确定发生AKI的风险。应尽一切努力防止所有ACLF患者出现AKI。ACLF患者 HRS-AKI输注特利加压素治疗优于去甲肾上腺素。

5.5 HE的处理 约有1/3的ACLF患者存在HE，包括1～2级HE（器官功能障碍）和3～4级HE（器官衰竭）。HE严重程度与病死率有关，3～4级病死率高于1～2级HE。炎症在ACLF患者HE发病机制中起重要作用，并与细胞因子风暴有关。处理方面包括识别与治疗感染在内的诱发因素，解决高氨血症和全身炎症。难治性患者可能须要大容量血浆置换或白蛋白透析，并须要鉴别门体分流和栓塞。氨与HE/脑衰竭的严重程度有关，是ACLF中HE的简单有效的标记物。乳果糖、利福昔明降氨仍是肝硬化HE患者的主要治疗方法。

5.6 血流动力学改变及穿刺引起的循环功能障碍（paracentesis induced circulatory dysfunction,PICD）的管理 基线HVPG是预测ACLF病死率的重要指标，降低HVPG对ACLF的管理意义重大，应重视HVPG测定的安全性和标准化程序。ACLF非侵袭性HVPG的替代测定方法须进一步研究。ACLF患者如果在没有其他治疗的情况下进行穿刺大量放腹水，大约80%发生PICD。使用白蛋白进行扩容，发病率可降低。加压素与白蛋白联合使用在预防PICD方面具有协同作用。ACLF应用非选择性β受体阻滞剂是安全的，可减轻全身炎症、降低门脉压力及其他潜在作用，与提高短期存活率相关，推荐无禁忌证的ACLF患者使用。

5.7 ACLF的肝移植 肝移植应该在ACLF病程的早期选择，可避免脓毒症和多器官衰竭的并发症，但目前尚缺少有效的标准和评分系统确定早期肝移植的时机。器官衰竭本身不应该成为肝移植的禁忌证，除非需要心、肺功能支持或第4 d或第7 d器官衰竭进展迅速。APASL AARC评分在肝移植患者的筛选方面有较好优势。MELD评分为中度升高的HBV再激活患者、肝硬化、胆红素＞10 mg/dl、PT＜40%、血小板＜100×109/L时，应早期移植。类固醇治疗无效的重症酒精性肝炎患者应优先考虑肝移植。

6 关注儿童ACLF

APASL首次对儿童ACLF形成共识。目前，儿童ACLF尚无专门的定义，存在的主要问题是：①临床确定HE非常困难，特别是年龄＜3岁的儿童；②器官肿大的儿童，临床腹水诊断较困难；③部分儿童肝功能衰竭可能无黄疸表现，而当前的ACLF定义要求黄疸。APASL认为可借助影像学、生化检测等手段协助诊断。目前，APASLACLF定义可用于儿童ACLF诊断，但尚须进一步开展多中心前瞻性队列研究。

APASL中关于儿童ACLF的研究数据主要来自印度3个中心的回顾性研究。约14%的儿童CLD病例表现为ACLF，病因依次为Wilson病（41.2%～45.7%）、自身免疫性肝病（17.6%～41.9%）、隐源性肝硬化（3.2%～41.2%）。最常见的急性损伤因素是病毒性肝炎和肝毒性药物。目前，共识认为应将胆道闭锁从ACLF定义中排除。儿童ACLF短期（28 d）生存率差，约为33%。约50%的ACLF儿童可见一个或多个肝外器官衰竭，其中AKI和3～4级HE最常见。AKI会使结局不良的风险成倍增加。AARC-ACLF模型也可用于动态评估儿童ACLF的预后。评分≥11分的患儿须要立即考虑肝移植。

7 总 结

《2019年APASL慢加急性肝衰竭共识建议（更新）》[1]要点主要是基于AARC纳入的前瞻性研究队列（＞3300例）数据，新增了关于ACLF与肝硬化AD的区别；ACLF的可恢复性；DILI-ACLF，AIH-ACLF，PVT/ACLF；门静脉和全身血流动力学与ACLF的相关性的阐述，并指出AARC评分可用于指导ACLF治疗，同时首次就儿科ACLF达成一定共识。在过去的5年，ACLF的领域研究进展迅速，东西方学者对ACLF定义争议较多，尤其是患者人群的同质性及急慢性肝损伤的准确区分都会影响到ACLF的病程、精准预后及肝移植的筛选。因此，东西方观念的融合，确认ACLF人群的同质性可能是科学处置此类患者的惟一道路。