老年女性乳腺导管内癌患者预后的影响因素分析*

滨州医学院公共卫生与管理学院卫生统计学教研室(264003) 邵姜超 孙力伟 李梦阳 王 玖

【提 要】 目的 探讨老年女性乳腺导管内癌患者预后的影响因素。方法 回顾性分析美国SEER数据库中2010-2014年的27589例乳腺导管内癌患者的临床病理资料，用Kaplan-Meier法估计老年女性乳腺导管内癌患者的生存率，用Log-rank检验进行组间比较，采用Cox回归进一步分析老年女性乳腺导管内癌患者预后的影响因素。结果 年龄、婚姻状态、种族、肿瘤分级、TNM分期、分子分型都是老年女性乳腺导管内癌患者预后的重要影响因素。65～69岁患者预后最好，85岁及以上患者预后最差(HR=3.720,95% CI：3.313～4.179)。婚姻状态为未婚或者婚姻状态为SDW(分居、离婚、丧偶)的老年女性乳腺导管内癌患者预后相对较差(未婚：HR=1.228,95%CI：1.073～1.407;SDW:HR=1.346,95% CI：1.239～1.462)，已婚是老年女性乳腺导管内癌患者预后的保护因素。黑种人患者预后最差(HR=1.321,95%CI：1.111～1.570)。分子分型为Basal-like型预后最差(HR=1.600,95%CI：1.441～1.777)。结论 老年女性乳腺导管内癌患者发病风险随年龄增长整体呈现增长的趋势。婚姻状态影响老年女性乳腺导管内癌患者预后。白种人在SEER数据库的乳腺导管内癌人群中所占比例最高，但黑种人患者预后更加差。体内激素水平紊乱极易导致老年女性乳腺上皮细胞的癌变，其中Luminal A型患者预后最好，Basal-like型预后最差。

乳腺导管内癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)是指肿瘤局限于乳腺导管内，未侵及基底膜和周围间质阶段的乳腺癌[1]。据统计，DCIS发生率近年来有所增加，约占乳腺癌病例的20%～25%，且容易发展成浸润性导管癌[2]。从世界范围看，中国女性乳腺癌的发病率和死亡率很低，但不容忽视的是中国庞大的人口基数，每年女性乳腺癌发病例数达到16.9万，占全球总发病例数的12.25%，仅次于美国，位列全球第二[3]。2016年美国约有6.1万例新诊断的DCIS[4]。本文利用美国SEER数据库探讨老年女性乳腺导管内癌患者预后的影响因素。

资料与方法

1. 资料来源

(1)SEER数据库 SEER数据库是美国国立癌症研究所数据库。自1973年开始，该数据库收集了9类肿瘤患者的注册编号、个人信息、原发病灶部位、肿瘤尺寸、肿瘤编码、治疗方案、死亡原因等信息。

(2)一般资料 SEER数据库自1973年开始收集了大量原发性老年女性患者详细的临床病理资料，由于SEER数据库各项指标存在变化，同时考虑到随访时间已经更新了2014年的数据，因此选取2010-2014年的数据资料。

(3)纳入标准 女性乳腺癌患者，年龄大于等于65岁，病理诊断为导管内癌，有比较完整的临床病理资料，单侧原发肿块。

(4)排除标准 其他病理类型乳腺癌、双侧乳腺癌患者，分组模糊的数据。

2.方法

(1)分组方法 将大于等于65岁以上的患者年龄进行等级化处理，分成5个组：65～69岁、70～74岁、75～79岁、80～84岁、85岁及以上；将婚姻状态分成3组：未婚、已婚、SDW(分居、离婚、丧偶)；诺丁汉预后指数(Nottingham Prognostic Index，NPI)=0.2×肿瘤大小+淋巴结分期+组织学分级，根据预后指数的高低，将患者划分为低危组(<3.4分)、中危组(3.4～5.4分)和高危组(>5.4分)，预后指数高的患者预后差。

(2)统计学方法 用SPSS 22.0统计软件，用Kaplan-Meier法估计老年女性乳腺导管内癌患者的生存率，Log-rank检验比较不同组间生存率的差异并初步筛选危险因素，最后在对相关指标进行哑变量处理后，对初步筛选的危险因素进行多因素Cox回归，分析预后相关影响因素。

结果与分析

1.乳腺癌患者的基本特征

(1)本组患者共27589例，年龄范围65～106岁，平均年龄为(74.26±7.23)岁，其中65～69岁患者占32.7%，各年龄段5年生存率分别为61.0%、52.9%、39.0%、25.7%、9.5%。

(2)婚姻状态包括未婚、已婚和SDW，分别占9.9%、49.2%、40.9%，各年龄段5年生存率分别为42.2%、50.5%、28.7%。

(3)种族组、肿瘤分级、TNM分期、激素受体状态、HER-2状态、分子分型、有无远处器官转移、肿瘤位置、淋巴结分期、NPI诺丁汉预后指数，详见表1。

表1 乳腺癌患者的基本情况

2.Cox回归分析老年女性乳腺癌患者预后情况

多因素Cox回归结果显示，年龄、婚姻状态、种族、肿瘤分级、TNM分期、分子分型都是影响老年女性乳腺导管内癌患者预后的因素，详见表2。

表2 Cox回归分析老年女性乳腺导管内癌患者预后情况

讨 论

乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤[5]。目前关于乳腺癌的报道多基于一些小样本的研究，且研究得出的结论尚存在一定的争议。本次研究基于SEER大样本数据库中的详细个体资料，主要针对老年女性乳腺癌患者。临床上有必要进行相关研究，改善老年患者预后状态，实现个体化、精准化的医疗。

20世纪90年代挪威的一项研究表明，离婚对乳腺癌的发病率无影响[6-7];但是同样的研究表明，离婚的乳腺癌患者死亡风险增高[8]。本次研究结果表明，未婚或者SDW的老年女性乳腺导管内癌患者有相对较差的预后。这一结果提示，已婚状态可能是乳腺癌患者预后的一个重要的保护因素。婚姻状态在乳腺癌的发生及预后中有十分重要的影响，有良好婚姻状态的癌症患者有较好的预后和较低的死亡风险。对于老年女性乳腺癌患者而言，配偶能为她们提供有效的情感和社会支持环境，医护人员和家人要加强对不良婚姻状态患者的人文关怀和情感沟通，帮助她们面对生活的压力和克服癌症的折磨。

有文献报道[9-11]，年龄因素是乳腺癌预后转归的重要因子之一；但也有研究认为，年龄与乳腺癌患者预后关系不存在相关性[12]。而本次研究结果显示，年龄是影响老年女性乳腺导管内癌患者预后的一个重要因素，且发病风险随着年龄的增长呈现出上升趋势，但是在85岁及以上存在明显拐点，自该点以后发病风险增长幅度显著增高，预后明显变差。可能与患者年龄偏高、身体状况差、并发症多以及不恰当的治疗等因素有关。

本次研究发现，黑种人老年女性乳腺癌患者预后更加差，根据Newman等研究显示[13]，黑种人群患者预后相对较差，可能与基因、社会经济状态等相关。而白种人老年女性乳腺癌患者所占比例高，可能与其人口基数大有关。

分子分型对乳腺癌术后复发转移具有预测价值，且不同分子分型患者术后复发转移风险不同，其时间分布呈一定规律性[14]。Sorlie[15]的研究发现Luminal A型乳腺癌患者的总生存和无复发生存最好，而受体三阴性乳腺癌则预后最差(P<0.01)。此次研究也确实证实受体三阴性乳腺癌患者预后最差。老年女性患者预后的状态，很大程度上受激素的直接调控。患者停经后导致体内激素的紊乱极易影响患者的情绪状态，进而影响患者的人际关系。缺乏有效的情感沟通和社会支持环境又会反作用于体内激素的平衡，久而久之形成恶性循环，导致乳腺上皮细胞的癌变。适当对老年女性患者体内激素水平进行干预，丰富老年女性患者的精神世界，对调节体内激素水平，缓解乳腺上皮细胞癌变具有重要影响。

本研究分析可能存在一定的缺陷。SEER数据库缺少每位患者婚姻状态变化的数据,只能分析每位患者就诊时基线水平的婚姻状态,并不能研究婚姻状态转变与疾病预后的关系。

综上所述，已婚是老年女性乳腺导管内癌患者预后的保护因素，加强对不良婚姻状态的高危人群的筛查，做到早发现、早诊断、早治疗，预防乳腺癌的发生和发展。黑种人和白种人具有较差的预后，可能与他们的基因有关。分子分型为三阴性患者预后最差，对相关激素水平进行适当干预和调节，维持体内激素的平衡和稳定。绝大多数老年乳腺癌患者诊断时是早期乳腺癌，因而老年早期乳腺癌的诊疗管理是一个涉及评估预期寿命、并发症、治疗风险与获益等复杂的过程，需要多方面考虑这些因素，从而更好地实现系统性治疗、增加乳腺肿瘤患者治愈机会[16]。