阿立哌唑治疗自闭症谱系障碍共患行为问题的临床分析*

邱继红，王敏建，蒋国庆

(重庆市精神卫生中心儿童青少年精神医学教研室 401147)

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)又称孤独症谱系障碍，是一种常见的神经发育障碍性疾病，于儿童发育早期起病，主要临床表现为社会交流和互动方面存在持续性的缺陷，受限的、重复的行为模式、兴趣或活动[1]。ASD常合并易激惹、多动、冲动等行为问题，严重影响患者的社会功能，且预后不良[2]。阿立哌唑是新型抗精神病药，2009年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗6～17岁孤独症患者的易激惹症状[3]，近几年国内很多学者在临床中尝试用阿立哌唑治疗ASD患者共患行为问题。本文收集了20例患者资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2017年5月至2018年6月在重庆市精神卫生中心确诊的ASD共患严重行为问题者20例。纳入标准：(1)年龄6～12岁；(2)符合美国《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5)关于ASD的诊断标准；(3)合并注意缺陷、多动、冲动、攻击、自伤行为、易激惹、睡眠障碍等症状影响特教训练或者影响融合教育者，对其社会功能影响较大者；(4)既往从未使用任何抗精神病药物治疗者；(5)对韦氏智力测评合作且总分大于或等于70分者。排除标准：(1)既往有癫痫发作者，脑电图有痫性放电者；(2)重大心肝肾疾病、自身免疫系统疾病等患者；(3)共患注意缺陷多动障碍、抑郁障碍、双相障碍和精神分裂症等重大精神疾病患者。医生告知患者监护人患者有使用抗精神病药物的指征，但国内阿立哌唑系超适应证用药，所有患者监护人均签署知情同意书决定使用阿立哌唑治疗。最终随访8周资料完整者20例。本研究通过重庆市精神卫生中心伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1治疗方案 采用自身前后对照研究；治疗药物：阿立哌唑片(浙江大冢制药有限公司，批号：国药准字H20061304)。所有患者继续正在进行的特殊教育训练或者融合教育。

1.2.2评定量表 治疗前和治疗后第8周采用临床疗效总评价量表(clinical global impression，CGI)、孤独症治疗评估量表(autism treatment evaluation checklist，ATEC)和CONNER父母评定量表评定疗效，治疗后第1、4、8周共3次采用副反应量表(treatment emergent symptom scale,TESS)评定药物副作用。所有量表由儿童精神科副主任医师及以上职称医生采用盲法评定。(1)CGI：本研究采用CGI中的病情严重程度分量表(severity of illness，SI)评定病情严重程度，疗效总评分量表(global improvement,GI)评定疗效，SI与GI均采用8级评分法(0～7分)。SI分级：0分为无病，1分为基本无病，2分为极轻，3分为轻度，4分为中度，5分为偏重，6分为重度，7分为极重；GI分级：0分为未评，1分为显著进步，2分为进步，3分为稍进步，4分为无变化，5分为稍恶化，6分为恶化，7分为严重恶化。(2)ATEC[4]：由BEMARD和STEPHEN编制，用于评估孤独症康复治疗的效果，共有77个项目，归纳为4个分量表，Ⅰ为言语/语言/交流，Ⅱ为社交，Ⅲ为感觉/认知/意识，Ⅳ为健康/躯体/行为。第Ⅰ、Ⅲ分量表按2、1、0反向评分，每级评分意义依次为“无、偶尔、经常”；第Ⅱ分量表按0、1、2正向计分，每级评分意义依次为“无、偶尔、经常”；第Ⅳ分量表按0、1、2、3正向计分，每级评分意义依次为“无、轻、中、重”。(3)CONNER父母评定量表：用于评估3～17岁儿童行为问题；量表共48个条目，由父亲或母亲填写，每条目按0～3的4级评分，每级评分意义依次为“无、稍有、相当多、很多”，本研究采用多动、多动-冲动两个因子辅助评定疗效。

1.2.3实验室检查 治疗前行脑电图监测，排除癫痫样放电患者。治疗前测体质量，并行血常规、尿常规、心电图、肝肾功能和血糖等检查，于治疗8周后复查上述项目。

2 结 果

2.1患儿一般情况 收集坚持随访8周病例资料完整者20例，其中男性患儿17例、女性患儿3例；年龄最小6.0岁，最大12.0岁，平均(9.00±3.15)岁。

2.2治疗前后患儿各量表评分比较 与治疗前比较，治疗后8周患儿SI评分、ATEC总分及其行为、感知项评分均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后ATEC语言和社交项评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后8周CONNER父母评定量表的多动和多动-冲动评分均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后患儿各量表评分比较分)

2.3药物剂量及安全性评价 20例患儿起始剂量1.25～5.00 mg/d，每3～5天根据病情调整剂量，最低剂量2.50 mg/d，最高剂量20.00 mg/d，平均治疗剂量(8.50±3.25)mg/d。4例于加量过程中出现轻度镇静作用，未做特殊处理后自行缓解；2例加量过程中出现流涎反应，缓慢加量未予特殊处理自行好转；3例于10～20 mg/d出现锥体外系不良反应，加用苯海索片后缓解；3例加量过程中出现易激惹加重，减量后症状缓解。20例8周内体质量无明显具有临床意义的变化。心电图、血尿常规、肝肾功和血糖未发现具有临床意义的异常。

3 讨 论

ASD是近年来儿童神经精神领域高度关注的疾病，2013年5月美国《精神障碍诊断与统计手册(第5版)》出版，与既往的诊断标准不同，核心症状为社会交往障碍和刻板重复行为及兴趣爱好，并不再强调语言发育障碍[1]，目前ASD检出率约1%，我国部分省市报道检出率与1%接近。随着诊断标准的变化和对该病认识程度的提高，越来越多ASD会被诊断出来[5]。对于ASD的治疗以早期特教训练为主，缺乏针对核心症状的药物，部分治疗核心症状的药物尚在实验中[6]。70%的ASD患者可能有一种共病的精神障碍，40%的患者可能有两种或多种共病的精神障碍，以至于临床上随着ASD患者年龄增长，其使用药物的概率逐渐增加[7]。美国FDA先后批准利培酮、阿立哌唑用于治疗儿童ASD共患的行为问题。目前，国内外认为利培酮能很好地控制ASD患者的行为问题，但利培酮所致食欲增加、体质量增加和潜在的内分泌影响给临床工作造成很大的困难。有研究观察了147例3～19岁ASD患者，肯定了利培酮的疗效，但也发现长期使用利培酮可能对内分泌产生影响，提出药物治疗是ASD综合治疗的一部分，用药之前需要详细评估用药的利弊[8]。因此，寻求一种新的抗精神病药治疗ASD有很大的临床意义[9]。

阿立哌唑是一种多巴胺D2受体和5-羟色胺1A(5-HT1A)受体的部分激动剂，能够调节这些受体阻断的程度，被喻为多巴胺受体的平衡剂，用于治疗多种儿童精神疾病[10-11]。本研究CGI结果显示：阿立哌唑治疗第8周较治疗前有明显改善，说明服用阿立哌唑能有效改善ASD的共患行为问题。ATEC结果显示，治疗第8周与治疗前相比总分、感知项和行为项评分均降低；CONNER父母评定量表显示，治疗第8周多动和多动-冲动评分较治疗前降低；而ATEC语言项和社交项评分治疗前后无明显差异，说明阿立哌唑治疗8周并不能明显改善ASD患者的语言和社会交往能力，这也提示临床医生改善ASD的核心症状必须以早期特殊教育训练为主。因智力障碍患者本身行为问题较多，所以临床中收集患者均选择智商正常者进行研究。国外学者对阿立哌唑治疗ASD进行了多项研究，均发现阿立哌唑能有效改善ASD的共患行为问题[12-13]。本研究亦显示了阿立哌唑改善ASD共患行为问题的疗效。本研究患者平均治疗剂量为(8.50±3.25)mg/d，与国内外报道的常用剂量相当[14-15]，副作用主要为轻微镇静、锥体外系副作用和流涎。阿立哌唑治疗成人精神分裂症中出现流涎的概率很小，可与儿童年龄相关，目前尚无其他报道，需要增大样本量进行观察。

综上所述，本研究通过小样本随访8周发现阿立哌唑治疗ASD的共患行为问题疗效确切，安全性高，值得临床推广。但本研究样本量小，随访时间短，且只做治疗前后的对照研究，未做安慰剂对照研究，存在一定局限性，尚需进行大样本量多中心队列研究以提供更多的临床依据。