消化性溃疡合并高血压诊疗现状及其免疫功能研究进展

徐思楠，陈 鑫，孙倚天，李国熊

徐思楠，陈鑫，孙倚天，李国熊，杭州师范大学附属医院消化内科 浙江省杭州市 310015

核心提要： 消化性溃疡和高血压病在临床上常合并存在,本文介绍了此类患者目前诊疗现状, 包括好发人群、无痛胃镜的运用、治疗药物选择等, 以及其黏膜免疫和体液免疫功能改变情况, 以期为临床诊治提供一定参考.

0 引言

消化性溃疡(peptic ulcer, PU)和高血压病(hypertension,HTN)均是常见病, 且临床上两者常有合并. 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是PU的首要致病因素,与人体调节T细胞(regulatory T cell, Treg)引起的免疫调控和H. pylori自身产生的细胞毒素相关蛋白A(cytotoxinassociated protein A, CagA)及空泡细胞毒素A(vacuolating cytotoxin gene A, VacA)引起的炎症反应密切相关. HTN是一种以动脉血压持续升高为特征的“心血管综合征”, 该病可能因机体细胞及体液免疫功能改变, 致一系列炎症反应形成.

1 PU合并HTN的诊疗现状

临床上PU合并HTN患者不在少数, 尤以老年人群中多见. Mitsutake等[1]对2013-09/2014-08居住于日本东京的1311116名75岁以上老年人罹患多种慢性病情况的研究结果显示, 65.0%的老年人同时患有3种或者以上慢性疾病, 其中12.4%男性同时患者HTN、PU、心脏病, 12.8%女性同时患有HTN、PU、血脂异常, HTN及PU合并存在时患者临床治疗难度及诊治费用较高. 国内亦有报道[2]表明在年龄大于55岁的PU患者中, 约98.3%的人同时患有一种及以上心脑血管疾病, 如高血压、心脏病、脑卒中等. 老年HTN患者, 更易合并溃疡, 且一旦并发上消化道出血, 病情凶险, 不易止血. 马素云等[3]将112例HTN患者作为研究组, 对照组为170例非HTN患者,比较两组PU检出率, 发现在H. pylori感染无明显统计学差异下, 研究组PU检出率为16.1%, 明显高于对照组4.7%(P＜0.01, χ2= 9.30), 尤其是胃溃疡检出率达10.7%,对照组仅3.5%, 其原因可能是长期高血压致心功能不全, 使肝淤血加重, 门脉压力升高, 消化道黏膜进而缺血缺氧, 削弱黏膜保护能力； 且大部分HTN患者长期服用钙通道阻滞剂, 以致胆汁和胃酸返流及胃排空延迟, 促使溃疡形成.

有研究[4,5]发现在PU和HTN患者中往往出现人体免疫功能异常, PU患者外周血中IgG水平较正常人高,CD3、CD4、CD4/CD8、CD19、CD56、C3、C4水平较正常人低, 且当合并有上消化道出血时这种差异更加明显, 这表明机体免疫功能紊乱致消化道黏膜更易受损, 并且在出血时免疫抑制更加严重, 而进一步合并HTN后, 由于细胞免疫功能紊乱加剧, 使患者胃黏膜血管内炎症加重, 致局部血管内皮细胞损伤, 血栓形成, 可引起微循环障碍, 若在治疗PU同时合理控制血压, 将有助于溃疡愈合.

近年来, 无痛胃镜检查因其诸多优点, 在PU合并HTN患者中运用越来越多见. 2016年李艳等[6]将80例75岁以上HTN患者随机分为无痛胃镜组和常规胃镜组,比较两组患者PU检出率、检查过程中不良反应(恶心呕吐、躁动、咳嗽等)、术前及术中血压情况, 结果显示无痛胃镜组溃疡检出率95.0%, 明显高于常规胃镜组52.5%, 且不良反应较常规胃镜组少, 值得注意的是无痛胃镜组患者检查过程中血压较检查前有所下降, 而常规胃镜则较检查前上升, 提示无痛胃镜应用在HTN合并PU患者中更安全. 其他研究[7]也认为高龄患者往往存在多种心脑血管疾病的潜在风险, 胃镜作为侵入性检查,对消化道存在明显的刺激, 常规胃镜检查可引起患者精神紧张、不安、恐惧等负面心理, 导致血压升高, 而无痛胃镜则利用较低剂量的丙泊酚全身麻醉, 使患者处于浅睡眠状态, 有效降低呼吸道周围平滑肌和神经对胃镜软管的应激反应, 使心率及血压稳定, 利于检查.

治疗方面, 除了针对PU的规范化治疗外, 合理选用降压药物很关键. 柏铁君[8]将70例PU合并HTN患者随机对等分为两组, 均以奥美拉唑肠溶胶囊治疗PU, 比较硝苯地平(对照组)与氯压定(观察组)的疗效, 发现观察组不仅HTN改善优于对照组(P＜0.05), 且溃疡疗效优于对照组(P= 0.023, χ2= 5.185), 两种疾病治疗总有效率达88.57%, 明显高于对照组65.71%； 观察组的药物不良反应发生率为2.86%, 显著低于对照组22.86%. 其原因与氯压定可有效抑制交感神经, 减少胃酸分泌, 而硝苯地平可导致胃排空延迟和胃酸反流, 使PU发生风险增加有关. 有报道氯沙坦也是一种合适的选择. 因人体胃酸分泌受大脑迷走神经区域孤束核和背侧运动核的调控, 这些区域血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱtype 1 receptor, AT-1)密集, 氯沙坦可通过血脑屏障阻断AT-1受体, 减少胃酸和胃蛋白酶等侵袭性因子释放, 促进溃疡愈合[9]. 除上述药物干预外, 有研究[10]还发现饮用硫磺矿水可促进溃疡愈合和控制血压, 这主要归功于其中的活性分子硫化氢(H2S), 它作为人体的一种信号分子, 可通过硫化作用, 轻易穿过皮肤和黏膜, 在许多细胞保护性的生化反应中发挥作用, 目前发现其有以下三个作用： (1)通过增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)受体的表达和活化来促进新血管生长, 进而改善局部血供, 促进黏膜修复； (2)可去除血管内皮细胞中存在的一氧化氮合成酶抑制因子L-NAME, 有助于舒张血管； (3)抗炎作用, 主要通过影响MAP激酶信号传导使外周血淋巴细胞合成分泌白介素(interleukin, IL)-2及IL-8减少, 并减少细胞毒性反应.

2 PU合并HTN患者非特异性免疫功能变化

非特异性免疫应答又称为固有免疫, 是人体长期进化过程中逐渐形成的天然免疫防御体系, 主要包括组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子, 而在胃肠道主要以黏膜屏障的免疫作用为主.

众所周知,H. pylori是PU的首要病因, 它可影响人体Treg细胞功能和产生CagA及VacA来引起强烈的免疫反应, 破坏黏膜防护屏障. Robinson等[11]通过检测人黏膜内IL-10、Th1、Th2及CD4+等水平发现, 在H. pylori感染但未发生PU的患者中, 由于Treg细胞诱导释放高水平的抑炎因子IL-10及CD4+, 抑制IL-8等促炎因子作用, 减轻了H. pylori侵入黏膜后所造成的局部炎症反应, 达到免疫稳态, 相反的, 在发生PU的患者中, Treg细胞呈现下调免疫的作用, IL-10水平降低2.4倍, Th1和Th2等释放促炎因子的细胞水平分别提高3.2倍和6.1倍, 释放更多炎症介质, 打破免疫稳态, 剧烈炎症反应致溃疡形成. 另外,H. pylori感染后可致T细胞免疫调节功能缺陷, 黏膜内大量低活性、低表达IL-10的Treg细胞无效积聚本身亦可引起急性炎症反应损伤组织细胞, 破坏胃肠道黏膜,严重时出现溃疡[12].H. pylori除通过影响Treg细胞功能外, 还通过释放两种毒素(CagA、VacA)破坏黏膜免疫.研究[13]表明, CagA是一种由致病性染色体岛(Cag-PAI)末端的cagA基因编码的分子量为128 kDa的免疫显性抗原, Cag-PAI中还可编码Ⅳ型分泌系统,H. pylori可通过该系统黏附到细胞上, 然后将CagA转移至宿主细胞的细胞质, 在那里CagA被Abl激酶或Src激酶磷酸化后, 干扰细胞内信号传导, 导致上皮细胞形态和功能改变, 此外, CagA还可直接以非磷酸化状态作用于宿主细胞, 影响细胞间紧密连接、细胞极性、细胞增殖和分化、细胞内部微结构、诱导炎症反应以及细胞纤维化； VacA除可破坏黏膜上皮细胞间的紧密连接外, 还可抑制T细胞增殖、活化和效应功能, 从而改变宿主炎症反应, 使细菌长期生存, 而且该毒素本身即可通过激活核因子NF-κB上调IL-8水平, 来诱导黏膜炎症反应发生, 目前认为上述两种毒素均与PU和慢性萎缩性胃炎的严重程度,乃至胃癌发生上呈正相关.

近年来诸多研究[14,15]表明H. pylori与心血管疾病发生具有相关性,H. pylori感染5年内心血管病发生风险增加15%, 它诱导炎症因子释放, 引起局部强烈炎症反应破坏血管内皮细胞, 损伤黏膜血管, 使微循环障碍, 黏膜缺血缺氧严重, 导致了HTN、周围动脉疾病(peripheral arterial disease, PAD)等发生. Sawayama等[16]筛查了69例PAD患者H. pylori感染情况, 发现其感染率高达79.7%,尤其在男性患者中更是达到84.8%, 认为H. pylori感染导致局部慢性炎症, 长此以往引起全身性慢性炎症, 使动脉斑块的不稳定, 增加PAD发病风险, 是PAD发病的独立危险因素. 我国一项针对5246例成年人的横断面研究[17]发现H. pylori感染与HTN发病呈正相关(OR = 1.23；95%CI： 1.04-1.46), 也认为H. pylori是HTN的独立危险因素； 与H. pylori阴性者相比,H. pylori感染者舒张压增加了0.735 mmHg(95%CI： 0.101-1.369), 平均动脉压增加0.723 mmHg(95%CI： 0.034-1.413), 其原因与H. pylori感染后机体释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、IL-6和C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等炎症因子, 引起胰岛素抵抗, 进一步致动脉粥样硬化, 动脉弹性降低致外周血管阻力增加相关. 如果早期根治H. pylori(尤其是年龄小于65岁)可以有效降低冠心病发病风险, 这与长期感染H. pylori可诱导局部炎症反应, 内皮损伤, 凝血级联的慢性低级激活, 脂质代谢失调和高同型半胱氨酸血症等原因相关, 根除H. pylori则可以提高HDL水平, 降低CRP和纤维蛋白原水平[18].

3 PU合并HTN患者特异性免疫功能变化

特异性免疫又称为适应性免疫或获得性免疫, 主要包括由T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫. 目前研究认为在PU合并HTN患者体内主要由H. pylori、CagA及各类炎症介质等引起特异性免疫反应.

3.1 细胞免疫功能变化 CD4+T细胞(主要是Th1细胞和Th17细胞)在免疫过程中起关键作用, 如图1. 巴西一项针对554名胃肠病患者的前瞻性研究[19]发现,H. pylori阳性的PU患者胃肠黏膜内γ干扰素(interferon-γ, IFN-γ)及IL-12水平分别高达1335 pg/mg±1.52 pg/mg和108 pg/mg±1.40 pg/mg, 而IL-4及IL-10水平低下, 这使得CD4+T细胞在受外界因素刺激后, 易分化为Th1细胞, 而此类细胞并不能彻底清除H. pylori等病原体, 反而导致炎症状态持续存在, 疾病慢性化, 乃至加重恶化. 同样, 胃黏膜中Th17细胞数及其表达的IL-17水平也与慢性炎症程度正相关, 当H. pylori感染及患PU时其细胞数明显增加, 炎症因子水平明显提高, 其产生的IL-17可以激活胃上皮细胞中ERK1/2MAP激酶, 促进制炎因子IL-8分泌, 诱导黏膜长期慢性炎症发生[20]. 此外, 一些研究[21,22]还发现,内皮细胞分泌的一氧化氮可以舒展血管, 在防止白细胞黏附与外渗以及调节血压上起作用, 但IL-17可使肽链上苏氨酸495磷酸化, 致合成的内皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)活性降低, 即IL-17降低eNOS活性, 导致内皮依赖性血管舒张功能受损, 引起血压升高, 而血压过高又会作用于血管壁导致管壁机械应力改变, 促进大血管的周期性伸展, 延伸的管壁可以增加内皮细胞的生成, 并释放IL-6、IL-8、活性氧类(reactive oxygen species, ROS)、内皮素等促炎介质, 另外, 延伸的管壁还会增加血管细胞黏附分子、细胞内粘附分子和CD40的表达, 这些因素激活单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并浸润, 引起局部乃至全身炎症反应, 损伤黏膜微循环, 使局部缺血缺氧, 增加PU风险.

图1 CD4+T细胞在细胞免疫过程中的作用.

3.2 体液免疫功能变化 对于体液免疫改变的报道鲜见,现有文献主要是关于其伴发其他并发症(如消化道出血)时的免疫情况. 刘建生等[23]在其研究中发现当PU并发出血时, 人体IgA、IgM、IgG、C3和C4水平下降, 其原因是机体损伤出血后皮质醇及细胞因子的大量释放,与细胞的相应受体结合而干预前B细胞增殖分化, 影响成熟B细胞功能, 从而导致免疫球蛋白的改变, C4参与经典途径中的激活过程, 而C3则在补体激活的经典途径与旁路途径中起作用, 出血后的免疫抑制, 能激活经典途径和旁路途径.

4 结论

PU合并HTN已逐渐成为临床上常见的一种慢病合并模式, 目前对其诊疗上, 无痛胃镜因安全性高等优点已逐渐得到认可, 氯压定、氯沙坦既可有效控制血压, 亦能减少胃酸分泌, 促进黏膜修复, 国外研究更是发现长期饮用含硫磺矿水可同时防治PU和HTN, 但结合此类患者本身黏膜免疫、特异性免疫等改变情况, 未来也许还可将其免疫数据变化作为评估病情及预后的一部分, 亦可继续完善相关实验研究, 充分明确其免疫功能变化, 从免疫靶向角度出发研制新型药物, 更有效的改善病症.