磁共振对比剂的研究概况

陈斌

【摘要】自1973年Lauterbur首次将磁共振成像（MRI）技术应用于疾病诊断以来，在扫描序列种类、时间分辨率和图像质量方面均得到迅速发展。统计发现，MRI检查病例中约30%需使用对比剂来改变体内局部组织中水质子的弛豫时间，提高正常与病灶的成像对比度，从而使MRI能更敏感地检测微小病灶或特异性病灶。因此，研究新型的MRI对比剂及示踪技术，对于实验影像学特别是分子影像学，具有广阔的应用前景和潜在的市场价值。

【关键词】磁共振 对比剂 MRI

一、磁共振成像造影剂

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术主要是利用生物体不同组织中水分子质子在外加磁场影响下产生不同的共振信号来成像，信号的强弱取决于组织内水的含量和水质子的弛豫时间。水占人体总重的2/3以上，人体各种组织、器官的水含量存在着差异。许多疾病的病变过程都会导致水含量的改变，并通过质子共振成像表现出来。MRI可获得丰富的诊断信息，与计算机断层照相术（computer assisted tomography，CT），及核素成像相比没有放射引起的电离损害。此技术已广泛应用于人体的头部、神经系统、腹部及血管的造影，对检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变特别有效，并能进行早期诊断，监测人体循环系统的代谢，其成像对比度优于CT扫描术。

MRI临床应用的早期，由于其优良的软组织分辨力，许多学者认为不需要造影剂。但随着临床应用的逐步开展，人们发现某些不同组织或肿瘤组织的弛豫时间相互重叠使MRI诊断困难，而且MRI不能进行动态扫描和测定器官的功能，随着德国先灵公司Gd-DTPA的成功开发，医生们发现增强提供的信息远多于平扫，这激励着各国研究者努力开发各种不同类型的造影剂，以提高MRI的诊断性能，扩大其应用范围，研究较多的包括Mn-DPDP、Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA、超顺磁性氧化铁（SPIO）等。而且，近年来MRI技术在扫描序列种类、时间分辨率及图像质量等方面均有显著提高，这都得益于磁共振对比剂的出现和发展。

二、磁共振对比剂的基本要求

应用于人体的MRI造影剂，首先必须满足药物的基本要求，如具有生物相容性、低毒性，良好的水溶性和足够的稳定性等，此外，还应具备以下特性。

1.高弛豫率

弛豫率（Relaxivity，R），定义为造影剂中含铁浓度与弛豫时间T2倒数（1/T2）的直线方程的斜率。是反映磁共振造影剂对横向驰豫过程速率的影响程度，弛豫率越大，负性造影剂的造影效果也就越明显，获得的MRI图像更清晰，是评价造影剂的重要指标之一。

2.组织或器官选择性

MRI常规对比剂的应用能够改变病灶的信号强度，但是在病灶尤其是微小病灶的定性方面仍有困难，为进一步提高诊断的特异性，理想的造影剂应该能选择性地富集于靶组织或器官，具有高度的选择性或特异性。靶向造影剂大部分由载体介导到达靶位点，这就要求载体本身与靶位点具有特异性、高度亲合性，而且与磁性物质结合后稳定。常用的载体有单克隆抗体、受体蛋白、多肤、多聚糖、脂质体等。器官、组织、细胞甚至分子靶向性的磁共振成像造影剂是目前研究的一个热点，肝胆、网状内皮系统对比剂己经进入临床使用，分布于血液的血池造影剂也已进入临床试验，但抗体受体型的对比剂仍处于动物实验阶段。

3.低毒性

一些游离的稀土金属离子毒性虽强，但其配合物毒性很低，而且因具有较多的未成对电子，易形成稳定的配合物，具有相对较长的电子自旋弛豫时间，也就是具有较强的顺磁性。如Gd3+具有很强的顺磁作用，但毒性很大不能以离子形式注入生物活体内，DTPA（pentetic acid，喷替酸）是核医学中常用的配位基，与Gd3+鳌合后可降低的Gd3+毒性，且Gd3+-DTPA稳定性很高，配合常数为1023，在生物体内无Gd3+与DTPA配体分离的现象。

4.在体内有适当的存留时间而又易于从体内排除

造影剂在体内有适当的存留时间，可以为成像提供必要的时间，但又易于从体内排除，不至于在体内蓄积。如AMI-25（即ferumoxides，菲立磁）在人类血中的半衰期是2h，但其颗粒尺寸最易被肝脏中的网状内皮细胞所摄取，因而它们很快从循环血液中清除掉，注射剂量的70%由肝脏聚集，并且至少12h后才开始从肝中排除发生衰减，造影效应可以持续较长时间。

三、磁共振对比剂的应用

近年来兴起的分子影像学，是一门涉及影像学与现代分子生物学及其他学科的边缘学科，它通过无创性的方法，在细胞和分子水平检测活体分子的主要事件，显示体内特异性基因或蛋白质表达的部位、水平、分布及持续时间等。其中，将SPIO作为特异性对比剂设计相应的分子探针，再结合各种病变的特点进行MRI成像并做出评估，已经成为研究的热点，具体用于以下幾个方面。

1.示踪体外和活体干细胞（如神经干细胞、胚胎干细胞和间充质干细胞等）

用于辨别干细胞移植后在受体中的迁徙、增殖情况，以解决由于常规MRI不能区别移植干细胞和受体细胞的问题。研究显示，细胞对SPIO的吸收与细胞数量、标记浓度和孵育时间呈正相关，当SPIO的Fe浓度为25～50μ g/ml时，可有效标记细胞，高于50μ g/ml可使细胞的生物活性受到不同程度的抑制，低于25μ g/ml则不能有效标记细胞或需延长孵育时间;电镜检查SPIO主要位于细胞浆中;在通过对细胞活性和增值形态的观察，发现SPIO对标记细胞的功能和生存能力无不利影响。一些学者利用MRI对分别经肾动脉和门静脉内注射SPIO标记的干细胞在肾和肝脏内的表现进行成像，发现T2* WI梯度回波序列信号减低效应最明显，即产生负性对比剂效应，并与SPIO剂量呈线性关系。Hoehn等将SPIO标记大鼠胚胎干细胞，移植入脑缺血大鼠的对侧半球皮质下及纹状体，数天后MRI扫描观察到移植细胞向缺血半球移动，病理切片显示移植细胞所含有的SPIO在移植后均保留在原来的细胞中，没有被受体细胞吞噬。

2.标记肿瘤细胞或组织

李康安等报道应用分子探针氨基硅烷Fe3O4纳米颗粒标记人肺腺癌细胞和裸鼠移植瘤模型，并进行MRI扫描和病理观察，表明氨基硅烷Fe3O4纳米颗粒标记人肺腺癌细胞建立裸鼠移植瘤模型稳定可靠，应用MRI可以对其进行活体监测，获得的图像清晰。

3.标记基因

用于MRI基因成像，该方法是继核素基因显像后出现的又一种无创性新技术，具有更高的空间分辨率，可对基因的表达进行反复动态监测，能明确基因转导是否成功、靶组织内基因分布是否合适、评估靶细胞的基因表达水平。

4.标记单克隆抗体

在MRI免疫成像中，以抗人肿瘤的单克隆抗体作为载体，将SPIO标记到特异性的抗体上，制成分子探针，由于抗体与相应的肿瘤抗原能特异性结合，通过MRI扫描即可发现信号降低的肿瘤病灶。所以，MRI免疫成像可确定肿瘤的性质，甚至推断肿瘤的组织学类型。

5.作为网状内皮细胞系统靶向对比剂

在将SPIO靜脉注入体内后，约80%的粒子被肝脏Kupffer细胞摄取，呈腔隙性不均匀分布，导致肝实质MRI信号强度在T1W I、T2W I均显著下降，以GRE T2*W I最明显。肝脏恶性肿瘤如原发性肝癌、肝转移性肿瘤因缺乏Kupffer细胞，很少或没有SPIO分布，在T1W I上出现均匀、不均匀或环状强化，在T2W I上表现为高信号，与信号显著下降的正常肝实质形成明显的信号差别。研究显示，SPIO不仅有助于提高MRI对微小肿瘤病灶的检出率，还能对病灶的良恶性质作出判断。

四、小结

尽管磁共振成像能够提供极好的形态学分辨率、软组织对比度和功能信息。但是它相对较低的敏感性问题仍然要求磁共振对比剂必须结合足够的信号扩增物质才能探测到相对稀疏的分子靶向受体。磁共振分子影像对比剂应用于实体肿瘤探测还存在一定局限性。理想的分子影像对比剂其相对分子质量应该小于150kD，而且其在血浆中的持续循环时间应该足够长以确保对比剂能够有效到达靶向肿瘤区域。近年来基因重组技术从基因水平上对抗原分子进行切割、修饰所产生的重组抗体（如双功能抗体、小分子抗体）具有免疫源性弱、亲和力高、稳定性好和穿透力强的优点，并且克服了单克隆抗体在肿瘤组织中清除速度慢、显像时间长的缺点，有力地减少了药物的不良反应，在肿瘤的显像诊断方面具有广阔的应用前景。相信随着这些高效对比剂的问世，肿瘤等疾病的早期发现、精确定位、准确定性定量、疗效监测定会取得重大进展。

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