紫杉醇配合卡铂在老年宫颈癌患者中的应用评价

乌左祥　王旭　吴冶

摘要 目的：探討紫杉醇联合卡铂应用于老年宫颈癌患者的临床治疗效果，分析老年宫颈癌最佳治疗手段。方法：选取2015年4月至2017年4月辽河油田总医院肿瘤科收治的宫颈癌老年患者102例作为研究对象，按照治疗方式不同，随机分为对照组（n=49）和观察组（n=53），对照组采取调强适形放疗（IMRT）治疗，观察组基于对照组增加紫杉醇配合卡铂治疗。在2组治疗前和治疗4周期后，观察2组病灶癌细胞增殖、血常规、肿瘤标志物指标变化，记录治疗4周期内的不良反应和疗效。结果：观察组红细胞（6.71±0.43）×1012/L、红细胞比容（Hct）（41.92±1.82）%、血小板（78.15±3.15）×109/L、中性粒细胞（51.47±1.42）%、白细胞（8.41±0.87）×109/L显著低于对照组，血红蛋白（160.62±9.45）g/L显著高于对照组（P<0.05）;观察组鳞状细胞癌抗原（SCC）（1.15±0.88）ng/mL、组织多肽特异抗原（TPS）（30.62±3.16）mU/mL、CA19-9（21.92±1.14）U/mL、细胞角蛋白21-1（Cyfra21-1）（26.71±0.97）ng/mL、癌胚抗原（CEA）（1.47±0.59）μg/mL、组织多肽抗原（TPA）（97.41±8.73）U/L、糖链抗原125（CA125）（20.46±1.59）U/mL显著低于对照组（P<0.05）;观察组新型共刺激分子B7-H4（121.81±9.14）、低氧诱导因（HIF）-1α（126.64±10.97）、骨髓瘤细胞Sp2（130.47±11.59）、增殖细胞核抗原（PCNA）（120.46±10.59）显著低于对照组，PTEN基因（81.73±4.92）、抑癌基因FHIT（80.78±4.16）、斯钙素1（STC1）（77.01±2.73）显著高于对照组（P<0.05）;观察组有效率（RR）（64.15%）、疗效（DCR）（96.23%）均显著高于对照组（48.98%）、（85.71%）（P<0.05）;观察组用药后中医症状积分总分（4.46±0.59）分显著低于对照组（6.97±0.45）分（P<0.05）;观察组胃肠道反应、泌尿系统、骨髓抑制发生情况与对照组差异无统计学意义（P>0.05）。结论：老年宫颈癌患者可采取IMRT序贯紫杉醇结合卡铂治疗，相比紫杉醇结合卡铂的治疗方案，能够提高疗效，减轻不良反应，促进血常规、病灶癌细胞增殖、肿瘤标志物指标的恢复。

关键词 紫杉醇;调强适形放疗;序贯;卡铂;宫颈癌;癌细胞增殖;血常规;肿瘤标志物

Evaluation on the Application of Paclitaxel and Carboplatin to Elderly Patients with Cervical Cancer

Wu Zuoxiang，Wang Xu，Wu Ye

（Departmen of Oncology，Liaohe Oilfield General Hospital，Panjin 124010，China）

Abstract Objective：To investigate the sequential paclitaxel combined with carboplatin in the treatment of elderly patients with cervical cancer and evaluate the clinical effects and analyze the best treatment for elderly patients with cervical cancer. Methods：A total of 102 cases of elderly patients with cervical cancer in Liaohe Oilfield General Hospital were selected from April 2015 to April 2017. According to the different treatment methods，they were randomly divided into the control group（49 cases）and the observation group（53 cases）. The control group was given IMRT treatment. The experimental group，based on the control group，were added with paclitaxel combined with carboplatin. The lesions cancer cell proliferation，routine blood test and tumor marker changes were observed before the treatment and 4 cycles after treatment. The adverse reaction and efficacy were recorded within 4 cycles. Results：In the observation group，RBC（6.71±0.43）×1012/L，HCT（41.92±1.82）%，PLT（78.15±3.15）×109/L，N（51.47±1.42）%，WBC（8.41±0.87）×109/L were significantly lower than that of the control group. HGB（160.62±9.45）g/L was significantly higher than that of the control group（P<0.05）; In the observation group，SCC（1.15±0.88）ng/mL，TPS（30.62±3.16）mU/mL，CA19-9（21.92±1.14）U/mL，Cyfra21-1（26.71±0.97）ng/mL，CEA（1.47±0.59）μg/mL，TPA（97.41±8.73）U/L，CA125（20.46±1.59）U/mL were significantly lower than that of the control group（P<0.05）; In the observation group，B7-H4（121.81±9.14），HIF-1α（126.64±10.97），Sp2（130.47±11.59），PCNA（120.46±10.59）were significantly lower than that of the control group. PTEN（81.73±4.92），FHIT（80.78±4.16），STC1（77.01±2.73）were significantly higher than that of the control group（P<0.05）; In the experimental group，RR（64.15%），DCR（96.23%）were significantly higher than that of the control group，which are（48.98%），（85.71%）（P<0.05）; The total score of TCM symptom score in the experimental group（4.46±0.59）was significantly lower than that of the control group（6.97±0.45）（P<0.05）. There was no significant difference between the experimental group and the control group in the gastrointestinal reaction，urinary system，bone marrow suppression（P>0.05）. Conclusion：For elderly patients with cervical cancer，the IMRT sequential paclitaxel combined with carboplatin can be used. Compared with paclitaxel and carboplatin treatment，it can improve the efficacy，reduce the adverse effects，and promote the recovery of blood routine and tumor markers as well as proliferation the lesions of cancer cells.

Key Words Paclitaxel; Intensity modulated conformal radiotherapy; Sequential; Carboplatin; Cervical cancer; Cancer cell proliferation; Blood routine; Tumor markers

中图分类号：R284文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.026

宫颈癌为一类发病率较高的恶性肿瘤，多发于中老年女性，早期治疗以手术或放疗为主，随着放疗技术逐渐完善，放疗已成为宫颈癌治疗的经典方法之一。近几年，序贯化放疗方案已成为临床上治疗宫颈癌的热门话题，尤其是对于老年宫颈癌女性，因为患者机体耐受力相对较差等，对安全有效的治疗方式需求尤为迫切[1-2]。调强适形放疗（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）为三维适形放疗之一，可根据一定要求调整辐射野内剂量强度，临床应用以来，取得一定效果。本研究通过分析IMRT同步紫杉醇配合卡铂的临床治疗效果，旨在为宫颈癌老年患者的治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年4月至2017年4月辽河油田总医院收治的宫颈癌老年患者102例作为研究对象，对符合标准的患者按照治疗方式不同，随机为对照组（n=49）和观察组（n=53），对照组患者年龄62～78岁，平均年龄（68.16±1.53）岁;病理分型：腺癌20例，鳞癌29例，肿瘤直径19～48 mm，平均直径（27.16±0.84）mm;肿瘤分期：Ⅰb期14例，Ⅱa期27例，Ⅱb期8例。观察组患者年龄61～79岁，平均年龄（70.24±1.67）岁;病理分型：腺癌22例，鳞癌31例，肿瘤直径21～45 mm，平均直径（29.16±0.79）mm;肿瘤分期：Ⅰb期17例，Ⅱa期26例，Ⅱb期11例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理道德委員会认证（伦理审批号：ECRCT-2015007）。

1.2 诊断标准 西医诊断符合《实用肿瘤内科学》，均经腹部CT、超声扫描、血常规、心电图等检查确诊为宫颈癌;中医证候评定标准符合《中药新药临床研究指导原则》，以及《肿瘤中医诊疗指南》中对宫颈癌的论述，其证型属于湿热瘀毒证、气滞血瘀证、脾肾两虚证、肝肾阴虚证[3]。

1.3 纳入标准 1）患者均为首次治疗宫颈癌;2）患者年龄均>60岁，<80岁;3）患方签署知情同意书;4）患者预计生存周期超过6个月[4]。

1.4 排除标准 1）重大心脑血管并发症者;2）既往有子宫及附件手术史者;3）有放化疗禁忌证或过敏体质者;4）既往有肿瘤史者;5）1个月内有其他药物试验者。

1.5 脱落与剔除标准 1）实验期间产生突发性疾病者;2）有严重并发症或严重不良反应者;3）未按实验要求治疗者。

1.6 治疗方法 对照组采取IMRT治疗，仪器为医用直线加速器（美国瓦里安公司，型号：2300C/D）、HM-HDR型核素后装治疗机（北京木禾雨电子公司，型号：MH-IY）、KXO 50N模拟定位机（日本东芝公司，型号：Lx40A），采取腔外三维适形放射结合腔内近距离照射治疗。以6MV-X直线加速器进行体外照射，对穿照射，剂量为6 180 cGy/次，5次/周，累积剂量为4 500 cGy/25次。照射范围：子宫、宫颈、阴道原发肿瘤区等，计划靶区是在靶区外放8 mm的范围内。在体外照射结束后，进行腔内照射，剂量为600 cGy/次，5次累积剂量3 000 cGy。范围：以第4腰椎体下缘、闭孔下缘为上、下界，在真骨盆外20 mm处为外界。观察组基于对照组，同期进行紫杉醇辅助卡铂治疗。紫杉醇注射液（海南全星制药公司，国药准字H20084032）：135～175 mg/m2，注射用卡铂（齐鲁制药公司，国药准字H10920028）：使用剂量=药时曲线下面积（AUC）×[肌酐清除率（CCr）+25]mg/m2，均静脉滴注，1个周期21 d，共治疗4周期。

1.7 观察指标

于治疗前1 d及治疗4周期后，比较2组血常规指标、肿瘤标志物指标、病灶癌细胞增殖指标变化，同时评价治疗4周期期间的不良反应。

血常规指标的检测在相应检测时间内，取患者4 mL空腹静脉血，平均放置在2个无菌试管内，将1份放于冰箱中，深层冷冻。对剩下的1份应用全自动化血液分析机（深圳迈瑞生物医疗公司，型号：BC-5000）检测血常规指标。包括血小板计数、血红蛋白、红细胞比容（Hct）、红细胞、中性粒细胞、白细胞。

1.7.1 肿瘤标志物指标的检测 从冰箱中取出1份血液样品，室温静置4 h，待恢复常温后，以3 000 r/min离心10 min，提取上清，以酶联免疫吸附试验分析鳞状细胞癌抗原（Squamous Cell Carcinoma，SCC）、组织多肽特异抗原（Tissue Polypeptide Specific Antigen，TPS）、糖链抗原19-9（Carbohydrate Antigen 19-9，CA19-9）、细胞角蛋白21-1（Cytokeratin Fragment Antigen，Cyfra21-1）、癌胚抗原（Carcino Embryonic Antigen，CEA）、组织多肽抗原（Tissue Polypeptide Antigen，TPA）、糖链抗原125（Carbohydrate Antigen 125，CA125）。酶联免疫试剂盒均由上海恒远生化试剂公司生产，严格按照说明书操作执行。

1.7.2 病灶癌细胞增殖的检测 取患者宫颈病变组织样本约200 mg，放入含TRIZOL试管内，添加氯仿后离心，取出水相层，用等体积异丙醇沉淀，提取质粒RNA，进行病灶癌细胞增殖基因mRNA检测。待沉淀物干燥后，添加DEPC水，使用反转录试剂盒（赛默飞世尔科技公司生产，货号：K1622），按照说明，进行cDNA的合成实验，然后使用同厂家生产的PCR扩增试剂盒，进行目标基因扩增。扩增条件为94 ℃2 min→94 ℃30 s→54 ℃30 s→72 ℃60，30个循环→72 ℃10 min，按照计算机所得曲线得出相应基因mRNA含量[5]。病灶癌细胞增殖的观察指标有PTEN基因（Gene of Phosphate and Tension Homology Deleted on Chromsome Ten，PTEN）、抑癌基因FHIT（Fragile Histidine Triad，FHIT）、新型共刺激分子B7-H4、低氧诱导因子-1α（Hypoxia Inducible Factor-1α，HIF-1α）、骨髓瘤细胞Sp2、斯钙素1（Stanniocalcin1，STC1）、增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）。

1.7.3 中医临床症状积分 按照《中药新药临床研究指导原则》[6]，将患者症状体征加以评定。维度有疲乏、腹泻、失眠、疼痛，分数由无、轻、中、重，分别是0～3分，并计算总分。

1.7.4 不良反应发生情况 放疗的主要不良反应出现在泌尿系统、胃肠道反应、骨髓抑制。依据美国放射治疗肿瘤协作组关于急慢性放射反应的评价[6]，分成0～3级，级别越小，不良反应越轻。

1.8 疗效判定标准 依据WHO对于实体瘤制定的评价标准，判断治疗前后的疗效情况[7]：1）完全缓解（CR）：持续4周以上无新病灶产生，陈旧病灶完全治愈;2）部分缓解（PR）：持续超过4周病灶最大径之和减少30%以上;3）稳定（SD）：连续4周，病灶最大径之和减少在30%以内，或增长20%以内;4）进展（PD）：持续4周以上，患者有新的病灶出现，或病灶最大径之和增长超过20%。有效率（RR）=CR+PR，疗效（DCR）=CR+PR+SD。

1.9 统计学方法 采用CHISS统计软件处理数据，计数资料以率表示，使用χ2检验，计量资料以（±s）表示，组间和配对比较使用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血常规比较 治疗前，2组各项血常规比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，2组各项血常规比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组血小板计数、Hct、红细胞计数、中性粒细胞、白细胞计数显著低于对照组，血红蛋白显著高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组肿瘤标志物比较 治疗前，2组各项肿瘤标志物表达比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，2组各项肿瘤标志物表达比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2組病灶癌细胞增殖基因mRNA表达比较 治疗前，2组各项病灶癌细胞增殖基因mRNA表达差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，2组病灶癌细胞增殖基因mRNA含量均显著变化，差异有统计学意义（P<0.05），观察组PTEN、FHIT、STC1显著高于对照组，B7-H4、HIF-1α、Sp2、PCNA显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组疗效比较 观察组RR64.15%，对照组48.98%，差异有统计学意义（P<0.05）观察组DCR96.23%，对照组85.71%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组中医症状积分比较 2组在用药前中医症状积分总分及单个维度差异无统计学意义（P>0.05），用药后，2组均显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 2组不良反应比较 治疗4个周期期间内，2组不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

既往临床上常以手术治疗、放射疗法为宫颈癌的主要治疗方式[8-10]。但手术有明显创伤性，不利于术后恢复。因而，放射疗法是本病最主要治疗方式，IMRT为宫颈癌的治疗提供了新思路。随着化疗药物种类与方法完善，卡铂可达到杀灭肿瘤细胞的目的[11]。IMRT、卡铂结合中医治疗是老年宫颈癌的常用方案。

宫颈癌在中医学中常被划为“漏症”“带下”“癥瘕”类范畴。《素问·骨空论》中描述到[12]：“任脉为病，妇带下瘕聚”。《黄帝内经》中称：“带脉不固，因而带下”“任脉为病，女子带下瘰聚”。《医宗金鉴·妇科心法要诀》谓[13]：“带下者，由于劳伤冲任，风邪入于胞中…”历代多名医家将其归为“虚损”“石瘕”“癥瘕”“五色带”等范畴。中医学指出其病因和房劳多产、七情内伤、房事不洁等关系密切。本病病机是湿毒内侵，蕴积于下，诱发肝、脾、肾功能失调，造成冲任二脉受损，气血失和，形成瘀毒、湿热相互搏结，破坏胞宫子门，血败肉腐，经久难愈，继而发病。而正虚邪实是造成本病的最主要原因。由此推断，中医治疗以扶正祛邪为主要原则[14]。

紫杉醇是一种中药提取物，主要提取自红豆杉枝叶、干燥根等。《中华本草》中对红豆杉记载为[15]：“（紫杉），气味异，味先微甜而后苦”“功效主治：利水消肿”。红豆杉归肺、胃、大肠经，味甘、微苦，性平，红豆杉的药用功效主要是活络消肿、解毒散积等，适用于毒邪内蕴产生的多种疾病，目前在各种肿瘤的治疗中应用广泛[16]。其主要成分紫杉醇的药用价值素有“15年来最有效的抗癌制剂之一”“晚期肿瘤的最后一道防线”等美誉。在老年宫颈癌的治疗中，紫杉醇可通过解毒活络、消症化积的作用，抑制肿瘤细胞生长，保护病灶周围的正常细胞组织，防止细胞微管蛋白解聚、有丝分裂，起到广谱高效抗肿瘤的作用[17-19]。

本研究通过分析发现，观察组能够显著降低患者血常规红细胞计数、Hct、中性粒细胞、血小板计数、白细胞计数，提高血常规血红蛋白表达水平;观察组可显著降低肿瘤标志物TPS、Cyfra21-1、CEA、CA19-9、SCC、TPA、CA125的表达水平;观察组对降低病灶癌细胞增殖基因B7-H4、HIF-1α、Sp2、PCNA含量，提高PTEN、FHIT、STC1含量有明显效果;观察组RR、DCR显著低于对照组;观察组中医症状积分总分明显比对照组低，说明观察组控制肿瘤病情发展效果更好;2组不良反应率差异无统计学意义，说明2种治疗方案的药物安全性相似。

综上所述，对于老年宫颈癌的治疗，在应用IMRT基础上，序贯应用紫杉醇和卡铂能有效提高治疗有效率，改善血常规、肿瘤标志物指标，调节病灶癌细胞增殖基因含量，具有良好的药物安全性。

参考文献

[1]梁敦波，温尊北，庞晓泳，等.宫颈癌术后调强适形放疗联合卡铂治疗效果观察[J].临床医学，2016，36（3）：84-85.

[2]Huh WK，Ault KA，Chelmow D，et al.Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening：interim clinical guidance[J].Gynecol Oncol，2015，136（2）：178-182.

[3]陈艳辉.紫杉醇联合卡铂化疗并同步放疗治疗中晚期宫颈癌近期及远期疗效[J].中国现代医生，2015，53（4）：52-54.

[4]Speiser P，Wanner C，Tempfer C，et al.CD44 is an independent prognostic factor in early-stage cervical cancer[J].Int J Cancer，1997，74（2）：185-188.

[5]郑铁桩.卡铂+氟尿嘧啶联合调强适形放疗治疗中晚期宫颈癌的实证分析[J].中国药物经济学，2014，6（5）：78-79.

[6]汤锐明，刘殷红，王馨，等.不同剂量紫杉醇联合卡铂治疗局部晚期宫颈癌同期放化疗的疗效观察[J].中国医学创新，2017，14（12）：69-72.

[7]李慧，郭荣，岳莎莎，等.紫杉醇联合卡铂同期放疗对高危险早期宫颈癌患者术后的临床疗效及安全性研究[J].中国实用医药，2016，11（35）：17-18，19.

[8]宋丹，孔为民.紫杉醇联合卡铂治疗晚期及复发性宫颈癌的可行性研究[J].实用癌症杂志，2016，31（3）：421-424.

[9]戈宝红，吴鸿，李东芳.黎月恒教授针药并用治疗宫颈癌术后顽固性尿潴留经验[J].湖南中医药大学学报，2016，36（5）：49-51.

[10]Hsieh CY，Wu CC，Chen TM，et al.Clinical significance of intratumoral blood flow in cervical carcinoma assessed by color Doppler ultrasound[J].Cancer，1995，75（10）：2518-2522.

[11]Takeda N，Sakuragi N，Takeda M，et al.Multivariate analysis of histopathologic prognostic factors for invasive cervical cancer treated with radical hysterectomy and systematic retroperitoneal lymphadenectomy[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2002，81（12）：1144-1151.

[12]李明成，吳方红，文静.紫杉醇联合卡铂治疗晚期与复发性宫颈癌的疗效及安全性[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（12）：1637-1638，1639.

[13]林佳.紫杉醇联合卡铂化疗并同步放疗治疗中晚期宫颈癌近期疗效观察[J].中国现代医药杂志，2017，19（2）：72-74.

[14]Strickler HD，Kirk GD，Figueroa JP，et al.HPV 16 antibody prevalence in Jamaica and the United States reflects differences in cervical cancer rates[J].Int J Cancer，1999，80（3）：339-344.

[15]苟晓莉，金晶，毕惠嫦，等.红豆杉枝叶提取物及紫杉烷类成分对4种肿瘤细胞的毒性作用研究[J].中国药理学通报，2016，32（4）：591-592.

[16]Hu Z，Zhu D，Wang W，et al.Genome-wide profiling of HPV integration in cervical cancer identifies clustered genomic hot spots and a potential microhomology-mediated integration mechanism[J].Nat Genet，2015，47（2）：158-163.

[17]李凤虎，杨飞月，常建英，等.宫颈癌紫杉醇联合洛铂或顺铂新辅助序贯洛铂或顺铂同步化放疗多中心随机临床研究[J].中华肿瘤防治杂志，2016，23（16）：1090-1094.

[18]董耘，李斌，柯丽娜，等.宫颈癌患者腹腔镜术后应用动脉介入化疗的临床观察[J].中国药房，2016，27（2）：222-224.

[19]唐秦，邢高升，彭君臣，等.杉醇联合铂类方案治疗中晚期宫颈癌的疗效[J].热带医学杂志，2016，16（2）：213-216.