黄连解毒汤对颈动脉粥样硬化作用观察及部分机制探析

刘亚荣 孙婧

摘要 目的：分析黃连解毒汤对颈动脉粥样硬化（CAS）的治疗作用及对患者炎性指标、血脂代谢、血管内皮功能水平的影响，探讨黄连解毒汤治疗CAS患者的作用机制，为临床进一步优化CAS治疗方案提供参考。方法：选取2016年1月至2018年1月西安市中医医院收治的CAS患者148例作为研究对象，将其按照入组前后顺序编号，单号设置为对照组，双号设置为观察组，每组74例。2组患者均采用常规西药治疗CAS，观察组在此基础上再予以黄连解毒汤加减辨治治疗。比较2组患者治疗前后血清炎性指标：超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-ɑ），血脂代谢水平指标：胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），血管内皮细胞功能指标：一氧化氮（NO）、内皮素（ET）、血管内皮生长因子（VEGF）的变化。比较2组患者治疗前后患侧颈动脉内径、患侧颈动脉中一内膜厚度、最大斑块体积、斑块数量变化，及治疗过程种的药物不良反应及不良反应。结果：1）完成治疗后2组患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平均较治疗前明显下降，且观察组患者低于对照组患者（P<0.05）。2）2组患者完成治疗后，TC、TG、HDL-C均较治疗前下降，且观察组低于对照组，LDL-C均较治疗前上升，且观察组高于对照组（P<0.05）。3）完成治疗后，2组患者血清NO、ETVEGF均较治疗前明显上升，且观察组高于对照组（P<0.05）;4）2组患者完成治疗后，患侧颈动脉内径、患侧颈动脉中一内膜厚度、最大斑块体积、斑块数量变化均较治疗前明显降低，且观察组患者低于对照组患者（P<0.05）;5）2组患者治疗过程中药物不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：黄连解毒汤通过改善CAS患者血脂代谢、炎性反应状态及血管内皮功能，达到降低CAS患者颈动脉硬化斑块数量、大小、颈动脉内径等指标，有效改善CAS患者颈动脉硬化状态，且安全性高，具有较高的临床价值。

关键词 黄连解毒汤;颈动脉粥样硬化;炎性反应;血管内皮功能;血脂代谢;硬化状态;药物不良反应;机制

Abstract Objective：To explore therapeutic effect of Huanglian Jiedu Decoction in carotid atherosclerosis（CAS），effects on inflammatory indexes，blood lipid metabolism and vascular endothelial function of patients，and mechanism of Huanglian Jiedu Decoction in the treatment of CAS patients，and to provide reference for further optimization of CAS treatment.Methods：A total of 148 cases of CAS patients in the Xi′an Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2016 to January 2018 were selected as research objects，and they were numbered according to the order of entering groups.The odd number was set as the control group（74 cases），and the even number was set as the observation group（74 cases）.The 2 groups of patients were treated with conventional western medicine for CAS，and the observation group was also treated with modified Huanglian Jiedu Decoction according to syndrome differentiation.Serum inflammatory indicators including hypersensitivity C reactive protein（hs-CRP），interleukin-6（IL-6）and tumor necrosis factor（TNF-ɑ），level indicators of blood lipid metabolism including cholesterol（TC），triglyceride（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）and low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），and functional indicators of vascular endothelial cells including nitric oxide（NO），endothelin（ET），vascular endothelial growth factor（VEGF）in the 2 groups were compared before and after the treatment.Internal diameter of the carotid artery，carotid intima-media thickness（IMT），volume of the largest plaque，number of plaque，adverse drug reactions and toxic and side effects in the 2 groups were compared before and after the treatment.Results：1）After the treatment，the levels of serum hs-CRP，IL-6 and TNF-ɑ in the 2 groups were significantly decreased than those before the treatment，and those in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. 2）After the 2 groups of patients completed the treatment，the TC，TG and HDL-C were lower than those before the treatment，and those in the observation group was lower than those in the control group; the LDL-C was higher than that before the treatment，and that in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. 3）After the treatment，the serum NO，ET and VEGF in the 2 groups were significantly higher than those before the treatment，and those in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）. 4）After the 2 groups of patients completed the treatment，the internal diameter of the carotid artery，the IMT，the maximum plaque volume and the number of plaque in the carotid artery were significantly lower than those before the treatment.And those in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. 5）There was no significant difference in the rate of adverse drug reaction between the 2 groups during the treatment（P>0.05）.Conclusion：Huanglian Jiedu Decoction can reduce indicators like the number and size of carotid atherosclerotic plaque and the internal diameter of the carotid artery in CAS patients by improving the blood lipid metabolism，inflammatory state and vascular endothelial function of CAS patients.It can effectively improve the carotid atherosclerosis of CAS patients with high safety and high clinical value.

Key Words Carotid atherosclerosis; Huanglian Jiedu Decoction; Inflammation; Vascular endothelial function; Blood lipid metabolism; Sclerotic state; Adverse drug reactions; Mechanism analysis

中图分类号：R256.22;R972+.6 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.029

颈动脉粥样硬化（Carotid Atherosclerosis，CAS）是很多脑部疾病的基础疾病或原发因素，包括硬化血管管腔变狭窄，血管弹性降低，导致血流动力学状况恶化。而颈动脉通道提供脑部血液供应80%以上，急性冠脉综合征（ACS）患者若得不到及时有效的治疗，易发展成多种脑缺血性疾病，给患者健康及生命安全造成严重影响[1]。目前对于ACS的发病机制研究较为深入，临床研究已确认[2]，部分发病机制如炎性反应、血管内皮功能异常、血脂代谢紊乱、过度氧化应激反应、凝血与抗凝系统失衡等因素间的交互作用是导致ACS的主要原因。西医治疗ACS主要是通过调节血脂代谢、消除炎性反应状态，适度应用血管舒张剂等[3]，因长期用药影响患者治疗依从性，中医临床治疗ACS渐成研究热点，以其特有的系统性、整体性、辨证施治的优势，在治疗很多慢性疾病方面获得较好效果[4];临床上多以天然、不良反应少的中药，系统性地调节机体各系统平衡，达到改善ACS患者上述指标的目的，以取得较好的临床效果。本研究采用黄连解毒汤加减辨治ACS患者，观察其对患者炎性反应状态、血脂代谢、血管内皮功能的影响，分析其治疗ACS的部分疗效机制，以期完善中医药治疗ACS的体系，为临床治疗ACS患者提供更多更好的选择方案。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年1月西安市中医医院收治的符合条件的CAS患者148例作为研究对象，将其按照入组前后顺序编号，单号设置为对照组，双号设置为观察组，每组74例。2组患者性别、年龄、体质量、体质量指数、病程、合并疾病、中医证型比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准实施（伦理审批号：2016年第2号）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 所有患者均经颈动脉超声检查颈动脉分叉处内膜厚度和中膜厚度，计算颈动脉内-中膜厚度超过1.2 mm者或超过周围血管厚度50%者有无临床症状均判定为CAS。

1.2.2 中医诊断标准 确诊为ACS后，由高年资中医师按照八纲辨治对患者的阴、阳、表、里、寒、热、虚、实进行辨证，根据临床相关ACS中医证型可辨证为：痰瘀阻络型、气虚血瘀型、肾精不足证、气血亏虚证。

1.3 纳入标准 1）年龄18～65岁;2）均符合本方案制定的ACS诊断标准;3）符合中医痰瘀阻络型、气虚血瘀型、肾精不足证、气血亏虚证侯标准;4）符合药物治疗指征;5）患者了解参加此次研究利弊，具备配合研究方案各项过着的条件，签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）颈动脉狭窄程度≥70%，应行手术治疗者;2）合并严重的心、脑血管，肝、肾、血液系统、精神系统疾病、恶性肿瘤患者;3）妊娠或哺乳期女性;4）多种药物过敏者及不信任中医药治疗者。

1.5 脱落与剔除标准 1）受试者无法按照既定治疗方案治疗，无法对其做出是否为研究方案导致的疗效及安全性相关者;2）治疗过程中患者出现严重不良事件、并发症和特殊生理变化，无法继续完成既定方案者;3）因非治疗原因致疗程未结束患者退出试验、失访或死亡者;4）随访资料不完整者。

1.6 治疗方法 患者入组后，对其进行健康宣教，指导其建立低盐低油低脂饮食习惯，戒烟戒酒，指导其制定运动方案。2组患者均采用常规西药治疗，常规服用调脂药物辛伐他汀片（山东鑫齐药业有限公司，国药准字H20084420），起始剂量为10 mg，可根据患者胆固醇水平调整用量，最多不超过40 mg/d，晚间顿服，根据炎性因子水平服用抗炎药物，根据患者凝血系统情况服用抗凝药物，根据患者血压情况服用降压药物。观察组在此基础上再予以黄连解毒汤加减辨治治疗。黄连解毒汤组方：黄连、栀子各9 g，黄柏、黄芩各6 g成方。加减辨治：痰瘀阻络型加用胆南星3 g发挥其燥湿化痰、引药入络、止痛之效、乳香、没药、香附、地龙各5 g，行气活血，通络止痛;气虚血瘀型加用黄芪9 g、当归、白芍各6 g，活血化瘀行气;肾精不足证加用鹿茸、鹿角胶各3 g，杜仲、巴戟天、淫羊藿各6 g，温补肾阳，气血亏虚者加用人参、黄芪、党参、当归、白芍各5 g补气养血。上述方药每日1剂，加水煎，早晚服用。2组患者均连续治疗3个月为1个疗程。

1.7 观察指标

比较2组患者治疗前后血清炎性指标：超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-ɑ）、血脂代谢水平指标：胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血管內皮细胞功能指标：一氧化氮（NO）、内皮素（ET）、血管性假血友病因子（vWF）、NO/ET的变化。比较2组患者治疗前后患侧颈动脉内径、患侧颈动脉中一内膜厚度、最大斑块体积、斑块数量变化，及治疗过程种的药物不良反应及不良反应。

1.7.1 炎性指标检测 患者入组后治疗前、治疗后，采集空腹静脉血，离心得上层清液，采用酶联免疫法检测TNF-α、IL-6，采用胶乳增强免疫比浊法测定hs-CRP。试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。严格按照试剂盒说明书操作。

1.7.2 血脂代谢指标检测 患者入组后治疗前、完成治疗后，采集患者空腹静脉血，采用贝尔曼库尔特全自动AU680全自动生化分析仪测定血液种的TC、TG、HDL-C、LDL-C。

1.7.3 血管内皮功能指标检测 患者入组后治疗前、治疗后，采集空腹静脉血，离心得血浆分别采用酶联免疫法测定NO、ET及vWF。计算NO/ET值。试剂盒均购自上海钰博生物科技有限公司。

1.7.4 CAS病情监测 患者入组后治疗前、完成治疗后，由同一名经验丰富的放射科医师行颈动脉超声检测，测定患者颈动脉患侧的颈动脉内径、患侧颈动脉中一内膜厚度、最大斑块体积、斑块数量。

1.7.5 药物不良反应监测收集 治疗过程中指导患者观察药物不良反应，每月监测1次血常规、肝功、肾功，判定患者是否出现药物不良反应，年行组间比较。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差进行表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验进行。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后炎性指标比较 完成治疗后2组患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平均较治疗前明显下降，且观察组患者低于对照组患者（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗前后血脂代谢指标比较 2组患者完成治疗后，TC、TG、HDL-C均较治疗前下降，且观察组低于对照组，LDL-C均较治疗前上升，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后血管内皮功能指标比较   完成治疗后，2组患者血清ET、vWF均较治疗前明显下降，且观察组低于对照组（P<0.05）血浆NO较治疗前明显上升，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者治疗前后CAS病情变化比较 2组患者完成治疗后，患侧颈动脉内径、患侧颈动脉中一内膜厚度、最大斑块体积、斑块数量变化均较治疗前明显降低，且观察组患者低于对照组患者（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者药物不良反应发生情况比较 2组患者治疗过程中药物不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

随着人群年龄的增长，ACS的发病率亦不断升高，有文献资料显示[5]，在我国60岁以上人群中动脉粥样硬化率高达80% ～90%，而在70岁以上老年人群中，动脉粥样硬化率为100%。颈动脉位置浅表，为反映全身血管硬化程度的窗口。ACS是临床多种心脑血管病的基础疾病，如：急性脑梗死、急性冠脉综合征、急性心肌梗死等。防治ACS可有效降低或延缓心脑血管病的发生发展。高企的动脉粥样硬化率，是影响健康的最大杀手之一[6]，做好ACS的预防治疗很有必要，近年来ACS已成为热点研究方向。目前西医对于ACS的发病机制较为明确的有：1）血脂代谢异常：临床证实血脂代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白增高而积聚于血管内壁，形成斑块[7]。2）炎性反应：脂质、坏死细胞积聚在血管内壁，机体免疫系统介导炎性反应吞噬坏死组织和脂质，hsCRP、IL-6、TNF-α等炎性指标随之升高，硬化程度越严重，炎性指标水平越高[8];3）血管内皮功能障碍：血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的病理生理基础，血管内皮细胞覆盖于血管，能合成与释放多种内皮源性血管活性因子如ET、NO、vWF等，反应血管内皮损伤程度，对应体现血管的收缩、舒张功能状况[9-10]。ACS是多因性疾病，上述发病机制分析仅为部分明确的发病机制。

中医以其特有的系统性、完整性理念分析机体疾病，在治疗多因性疾病方面具有独特的优势。CAS从发病部位来看，属中医“脉痹”范畴，从阴、阳、表、里、寒、热、虚、实八纲辨证，属中医气滞血瘀证，核心病机为：痰、瘀、虚[11-12]。痰瘀虚与如下因素有关：1）饮食不节、情志不调：肥甘厚味、饥饱无常，营养不得补或损及脾胃功能，致使气血亏少，正气不足运化失健，水湿津液停滞，聚而成痰，痰阻脉络，气血运行不畅，致气滞血瘀;肥甘厚味壅积脉道与痰、瘀、脉络相搏结而致病[13];2）肝、脾、肾：肾精不足、脾失运化、肝失疏泄导致痰瘀阻滞而致病[14];3）喜嗜煙酒：吸烟阻遏肺气致肺失宣肃，水湿津液敷布失司，敛聚成痰。烟毒浸淫伤及脉络，气血津液运化为紊乱，成痰成瘀。痰、瘀与脉络相搏结而治病;4）气血津液紊乱：气变病之始，气血运行仰仗血脉通畅，痹乃闭塞不通之意，脉痹致气血运行不畅、脉道不通，气血津液运行不畅而成痰成瘀，痰瘀结络于脉而致病[15];5）年老体衰：天癸竭，肾气衰，肾阳衰则心阳萎靡，心气亏虚，肾阴衰则五脏失养，脏腑鼓动无力，气血津液运行艰难，致气虚、气滞、痰聚、血瘀，皆结于脉络而致病[16]。脂质积聚脉络成痰成瘀日久成虚为ACS的核心病机，因此中医治则以清解脉络热毒、活血化瘀、补肾益精为主。黄连解毒汤出自《肘后备急方》中清热解毒篇，方中黄连、黄柏、黄芩是中医清热解毒经典组合，栀子清热利湿，引热毒下焦出，四药合用清三焦表里之热毒[17]。根据患者气血津液状况辨证后辅以补肝肾、行气血之中药，共奏补肾益精、活血通脉之功。

本研究采用黄连解毒汤加减辨治ACS患者，结果显示，其在提升患者脂代谢水平、改善患者炎性反应状态、提升患者血管内皮功能方面较单纯西药治疗更具优势，治疗后患者硬化斑块大小、数量、血管内径、血管内径-中膜厚度等病情指标均得到有效改善，且未增加药物不良反应，说明其治疗ACS安全、高效。

综上所述，黄连解毒汤通过改善CAS患者血脂代谢、炎性反应状态及血管内皮功能，达到降低CAS患者颈动脉硬化斑块数量、大小、颈动脉内径等指标，有效改善CAS患者颈动脉硬化状态，且安全性高，具有较高的临床价值。

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（2018-08-24收稿 责任编辑：苍宁）