黄连素联合培坤丸治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗患者对脂糖代谢、炎性反应递质及激素水平的影响

赖思雅 钟苑杞 梁锦樱

摘要 目的：探討黄连素联合培坤丸治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗（PCOS-IR）患者对脂糖代谢、炎性反应递质及激素水平的影响。方法：选取2016年3月至2017年3月南方医科大学附属小榄医院收治的PCOS-IR患者96例作为研究对象，按照随机数字表法将患者分为对照组与观察组，每组48例。对照组采用二甲双胍治疗，观察组采用黄连素联合培坤丸治疗。分析2组患者的临床疗效以及脂糖代谢、炎性反应递质、激素水平的变化。结果：观察组的治疗有效率为93.75%，与对照组的89.58%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后2组患者的总胆固醇（TC），三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）无明显变化。治疗后观察组空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）低于治疗前，对照组的空腹血糖（FBG）、HOMA-IR低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组患者血清C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前后2组患者的卵泡刺激素（FSH）比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者的黄体生成素（LH）、睾酮（T）、LH/FSH均低于治疗前，且观察组LH、LH/FSH低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：黄连素联合培坤丸可有效治疗PCOS-IR，改善患者的脂糖代谢、炎性反应递质及激素水平，临床疗效与二甲双胍相当，但对炎性反应递质及激素水平的改善作用更为明显。

关键词 多囊卵巢综合征;胰岛素抵抗;黄连素;培坤丸;脂糖代谢;炎性反应递质;激素;疗效

Abstract Objective：To investigate the effects of berberine combined with Peikun pill on lipid and glucose metabolism，inflammatory factors and hormone levels in patients with insulin resistance of polycystic ovary syndrome（PCOS-IR）.Methods：A total of 96 patients with PCOS-IR who were treated in Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University from March 2016 to March 2017 were selected as research subjects.The patients were divided into a control group and an observation group according to random number method，with 48 cases in each group.The control group was treated with metformin，and the observation group was treated with berberine combined with Peikun pills.The clinical efficacy，lipid and glucose metabolism，inflammatory factors and hormone levels of the 2 groups were analyzed.Results：The total effective rate of the observation group was 93.75%，which was not significantly different from the 89.58% of the control group（P>0.05）.After treatment，the total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）of the 2 groups were all lower than those before treatment（P<0.05），but high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）had no significant change.After treatment，the fasting insulin（FINS）and insulin resistance index（HOMA-IR）of the observation group were lower than those before treatment，and the fasting blood glucose（FBG）and HOMA-IR of the control group were lower than before treatment（P<0.05）.The levels of serum C-reactive protein（CRP），interleukin-6（IL-6）and tumor necrosis factor-α（TNF-α）in both groups were lower than those before treatment，and the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in follicle stimulating hormone（FSH）between the 2 groups before and after treatment（P>0.05）.After treatment，the luteinizing hormone（LH），testosterone（T）and LH/FSH of the 2 groups were all lower than those before treatment.The LH and LH/FSH in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Berberine combined with Peikun pill can effectively treat PCOS-IR，improve lipid and glucose metabolism，inflammatory factors and hormone levels in patients.The clinical efficacy is comparable to metformin，but the improvement of inflammatory factors and hormone levels is more obvious.

Key Words Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Berberine; Peikun pill; Lipid and glucose metabolism; Inflammatory factor; Hormone; Curative effect

中图分类号：R289.4;R711.7 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.028

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一种生殖内分泌代谢性疾病，高发年龄段为20～35岁，患者主要表现为月经异常、多毛、不孕、卵巢多囊样等[1]。胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是PCOS患者常见的特征，IR的存在会明显增加PCOS患者并发2型糖尿病、高血压、冠心病的概率，严重影响患者的身体健康[2]。中医治疗PCOS和糖尿病由来已久，PCOS属于“月经过少”“不孕”“闭经”“癥瘕”等范畴，而IR作为糖尿病的典型病理变化通常被列为“消渴”证的范畴，中医在治疗PCOS-IR上具有安全有效、不良反应小等优势，在临床上已有广泛的应用[3]。黄连素又被称为小檗碱，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，其在改善IR方面的作用已被相关研究证明[4]。培坤丸是临床治疗月经不调、久不受孕、气血衰弱的补益剂，具有补气血、滋肝肾之功效，临床研究证明，培坤丸可有效治疗PCOS[5]。目前尚无关于黄连素联合培坤丸治疗PCOS-IR方面的研究报道。本研究探讨黄连素联合培坤丸对PCOS-IR患者脂糖代谢、炎性反应递质及激素水平的影响，以为临床治疗PCOS-IR患者提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月至2017年3月南方医科大学附属小榄医院收治的PCOS-IR患者96例作为研究对象，按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组48例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本项研究经本院伦理委员会批准[伦理审批号：（2015）伦研批第012号]。

1.2 诊断标准 1）PCOS的诊断标准参考《多囊卵巢综合征诊治标准专家共识》中的相关标准[6];2）根据稳态模型法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）[7]，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5，所有患者的HOMA-IR均≥1.66，即存在IR;3）18～35岁女性。

1.3 纳入标准 1）近3个月未使用任何激素類药物以及对胰岛素分泌有影响的药物;2）患者及其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）合并精神疾病者;2）心肝肾功能不全者;3）妊娠或哺乳期妇女;4）对本研究药物过敏者;5）合并恶性肿瘤者。

1.5 脱落与剔除标准 治疗依从性差者或脱落病例。

1.6 治疗方法 所有患者均进行饮食、运动和行为干预，饮食上选择低生糖指数的食物，并进行适当的运动，同时戒烟酒、纠正不良的生活习惯。对照组患者于月经或撤退性出血第5天服用盐酸二甲双胍片（广州白云山中一药业有限公司，国药准字H20063661），500 mg/次，2次/d，月经期不停药，连续治疗3个月。观察组患者于月经或撤退性出血第5天服用黄连素（小檗碱，福安药业集团庆余堂制药有限公司，国药准字H50020485），0.3 g/次，3次/d，月经期不停药，连续治疗3个月，培坤丸（陕西紫光辰济药业有限公司，国药准字：Z61021278），9 g/次，2次/d，服用21 d后停药，待第2次月经周期第5天继续服用，连续治疗3个月经周期。

1.7 观察指标 治疗后评价2组患者的临床疗效，在治疗前后（均在月经来潮的第4天）抽取2组患者空腹静脉血6 mL，以3 000 r/min行10 min的离心，分离血清，采用全自动生化分析仪（日立，7170A）检测总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）、空腹胰岛素（Fasting Insulin，FINS）的水平，并计算HOMA-IR。采用速率散射比浊法检测血清中C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）水平，采用酶联免疫吸附试验检测血清中白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）的水平，试剂盒来源于上海晶都生物技术有限公司。采用化学发光免疫法检测血清中卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）、黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）、睾酮（Testosterone，T）的水平，并计算LH/FSH，采用自动化学发光分析仪（拜耳，ADVIA centaur）及配套试剂进行测定。

1.8 疗效判定标准 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]和《中医病证诊断疗效标准》[9]中关于月经不调、闭经、不孕症等相关内容拟定疗效评价标准，疗效指数=治疗前后的中医症状积分之差/治疗前积分×100%，痊愈：治疗后患者的月经恢复正常，其他临床症状消失，生化指标基本正常，疗效指数≥80.00%;显效：治疗后患者的月经情况明显改善，其他临床症状基本消失，生化指标明显改善，疗效指数≥60.00%;有效：治疗后患者的月经情况有所改善但未达到显效的标准，其他临床症状和生化指标有所改善，疗效指数≥30.00%;无效：治疗后患者的月经、临床症状、生化指标均无明显改善，且疗效指数<30.00%。治疗有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.9 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计数资料以率表示，行χ2检验，计量资料以均值±标准差（±s）表示，行t检验。检验标准设置为α=0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的临床疗效比较 治疗有效率观察组与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 2组患者的脂代谢指标比较 2组患者治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异均无统计学意义（P>0.05），2组患者治疗后TC、TG、LDL-C均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），HDL-C与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 2组患者FBG、FINS、HOMA-IR比较 治疗前后2组患者的FBG、FINS、HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组FINS、HOMA-IR均低于治疗前，对照组的FBG、HOMA-IR均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），观察组患者治疗前后的FBG水平差异无统计学意义（P>0.05），对照组患者治疗前后的FINS水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.4 2组患者炎性反应递质比较 2组患者治疗前血清CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），2组患者治疗后血清CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者性激素水平比较 2组患者的治疗前两FSH、LH、T、LH/FSH比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者的LH、T、LH/FSH均低于治疗前，且观察组LH、LH/FSH低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组患者的FSH、T比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

PCOS是由遗传和环境因素共同导致的内分泌疾病，流行病学调查显示，我国育龄期妇女PCOS的发病率为5.6%[10]，PCOS会严重影响患者的生育及远期健康，因此，探究其有效的治疗方式具有重要的意义。目前临床治疗PCOS-IR通常是在饮食、运动和行为干预的基础上加用二甲双胍，虽然二甲双胍治疗PCOS-IR有确切的疗效、安全性高，但其在临床使用时存在一定的禁忌证，如心肝肾功能不全的患者禁用，且有极少数病例会出现低血糖[11]。中医治疗PCOS由来已久，且有较好的临床疗效，耿红玲和许丽绵[12]应用补肾活血法治疗PCOS患者，结果显示可改善子宫内膜及卵巢动脉的血流灌注，改善患者的生育情况;郑小平[13]的研究显示，补肾活血调经汤可有效改善PCOS患者的性激素水平，提高妊娠率。PCOS在中医古籍中并无对应的病名，目前多归为“月经过少”“不孕”“闭经”“癥瘕”等范畴。中医认为该病主要是由于脾肾阳虚、气血衰弱所致，《医学正传》有云：“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸”。女子肾气未盛，则天癸不能应时泌至而冲脉不盛，任脉不通乃至月经不行，而《景岳全书》有云：“凡女人血虚者，或迟或早，经多不调”。女子因久病、失血等致冲任亏虚，血海空虚，无血可下，从而闭经，因此中医治疗PCOS多以补肾、补气血为主。培坤丸是补气血，滋肝肾的代表性药物，常用于治疗月经不调、久不受孕、气血衰弱。IR所致的糖代谢异常在中医属于“消渴”病，黄连在治疗“消渴”病的方剂中十分常见，《本草经集注》有云：“俗方多用黄连治痢和渴”。而《普济方》中收录的64个治疗“消渴”病的处方中，有13个处方含有黄连[14]。

本研究结果显示，2组患者的临床疗效相当，可见黄连素联合培坤丸可有效治疗PCOS-IR。黄连素作为一种天然药物，具有调节糖脂代谢、抗炎、抗氧化等作用，可多途径、多靶点干预PCOS-IR的病理过程[15]。培坤丸由黄芪、当归、熟地黄、白术、茯苓等21味药材组成，方中黄芪、当归为君药，具有益气补血之功效，熟地黄为臣药，具有补益肝肾之功效，另外方中白术、茯苓补气健脾，杜仲、山茱萸、葫芦巴、核桃仁补肾填精，白芍、川芎补血活血，北沙参、麦冬、五味子滋阴润燥，酸枣仁、远志、龙眼肉养血补心，陈皮、砂仁理气开胃，艾叶暖宫调经，同时以甘草调和药性，诸药合用共奏补气血，滋肝肾之功效。李红宜等[16]的研究显示，培坤丸可有效治疗PCOS，改善患者的性激素水平。本研究结果还显示，黄连素联合培坤丸可有效改善PCOS-IR患者的糖脂代谢。磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）可抑制TG催化酶的合成，Zhang等[17]的研究显示，小檗碱（黄连素）可激活AMPK途径，减少TG的合成，从而减轻脂毒性，改善胰岛素的敏感性。此外，小檗碱还可作用于3′UTR区域稳定低密度脂蛋白受体的mRNA，上调稳定低密度脂蛋白受體的表达，进而起到降脂的作用。miRNA-29a对糖代谢有重要的调控作用，邓晓威和谢宁[18]研究证明，黄连素可通过抑制miRNA-29a的表达来改善2型糖尿病大鼠的IR。另外，现代药理证明，黄芪多糖具有降脂的作用，且效果与辛伐他汀相当[19]。宋铁军等[20]的研究显示，黄芪多糖可改善IR大鼠的HOMA-IR;蔡春沉等[21]的研究证明，地黄多糖可通过促进葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽释放而改善IR。本研究结果还显示，黄连素联合培坤丸可有效改善PCOS-IR患者的炎性反应和性激素水平，且效果优于二甲双胍。黄连素可抑制巨噬细胞蛋白磷酸化，使得巨噬细胞分泌的炎性反应递质降低，进而起到抗炎的作用，李宇馨和李瑞海[22]的研究证明，小檗碱可降低炎性反应局部组织中前列腺素E2的水平，进而减少了前列腺素E2介导的炎性反应;张立新[23]的研究显示，黄连素联合桂枝茯苓丸可降低PCOS-IR患者T、LH的水平。此外，黄连素可以降低PCOS-IR大鼠类固醇生成因子-1的表达，调节睾酮生成酶的活性，进行影响T的合成。目前关于培坤丸治疗PCOS的研究较少，麦秀云等[24]通过动物实验证明，培坤丸可改善PCOS大鼠的性激素和炎性反应递质水平，但其具体的作用机制尚不明确。

综上所述，黄连素联合培坤丸治疗PCOS-IR的疗效及对脂糖代谢的改善作用与二甲双胍相当，但对炎性反应递质及激素水平的改善作用更为明显。本研究虽初步证明了黄连素联合培坤丸可有效治疗PCOS-IR，但2种药物联合治疗PCOS-IR的作用靶点尚不清楚，后续将通过动物实验，进一步研究其具体的作用机制。

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（2018-10-12收稿 责任编辑：杨觉雄）