SWAT计划和MIROR项目介绍及其对循证中医药学发展的启示

邱瑞瑾 何天麦 黄涯

摘要 严格的随机对照试验是提供无偏倚证据的来源。由于目前国内外随机对照试验的设计、实施过程及结果报告方面存在诸多问题，在很大程度上降低了临床研究价值，造成经费浪费。因此，一些研究者意识到针对临床研究中存在的问题开展高质量的方法学研究，对提高临床研究水平有重要意义。在开展方法学研究方面，国外有嵌入式研究（Study Within A Trial，SWAT）和基于研究的研究（Research On Research，ROR），并形成了相应的组织。在该项研究中，研究者首先介绍了有一定影响力的SWAT计划和探索ROR研究方法的MIROR（Methods in Research on Research）项目进行介绍，并探讨其对循证中医药学发展的启示，以期引起相关研究者的重视。

关键词 中医临床研究;循证中医药;方法学;SWAT;MIROR

Abstract Rigorous randomized controlled trials（RCTs）are the source of unbiased evidence.Due to problems in design，implementation and outcome reports of RCTs all over the world，the value of clinical study has been decreased and investment has been wasted to a large extent.Therefore，some researchers realize that high-quality methodological research aimed at the problems in clinical study is of great significance to improve the quality of clinical study.In terms of methodological research，there are study within a trial（SWAT）and research on research（ROR），and some organizations have been formed.Firstly，the influential SWAT programme and MIROR（Methods in Research on Research）programme，a programme that explores ROR research methods，is introduced in this study.Then their implications for the development of evidence-based Chinese medicine is discussed，so that relevant researchers may pay attention to this field.

Key Words Clinical study of Chinese medicine; Evidence-based Chinese medicine; Methodology; SWAT; MIROR

中圖分类号：R242 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.002

严格的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）可以为干预措施的疗效及危害提供无偏倚的证据，因此被认为是循证医学实践的基石。然而，随机对照试验的设计、实施过程及结果报告存在诸多问题，导致85%左右的研究不能为临床实践提供有效证据，造成浪费[1]。

研究浪费的具体原因有：1）研究设计没有基于临床实际需求，如研究领域为非优先级问题、没有评估重要的结局指标、研究设计没有引用系统评价的证据等[2];2）在不延长试验期限的情况下，难以达到目标患者数量或完成研究目标[3-5];3）没有报告或没有完整报告研究方案中的结局指标[6]，导致选择性报告偏倚等。这些问题若不解决，临床研究的质量和水平难以提高，也难以将结果转化成指导临床实践的证据。

这些问题让国内外越来越多的研究者意识到不仅要对干预措施和健康问题进行研究，还要对如何开展高质量的临床研究进行研究，即开展临床研究方法学研究。目前开展的相关研究包括优先研究领域设置、不同激励措施或招募方法对患者招募或依从性的影响、核心指标集构建等。研究者期待这些研究能为临床研究的设计和实施提供证据，提高研究质量，减少研究浪费[7-9]。

临床研究方法学的研究方法有多种，其中嵌入式研究（Study Within A Trial，SWAT）和基于研究的研究（Research On Research，ROR）已有相应的组织/项目在国外推广。本文将重点介绍具有一定影响力的SWAT计划和MIROR（Methods in Research on Research，MiRoR）项目，并探讨其对循证中医药学发展的启迪和意义，以期引起国内相关研究者对中医临床研究方法学的重视。

1 SWAT计划介绍

1.1 SWAT概念及起源 SWAT，又名trial within a trial，nested trial，embedded trial，research within research等，是指嵌入正在进行的临床试验中的独立研究，旨在形成新的证据，以提高临床研究水平。近些年，SWAT研究作为一种为临床研究设计、实施、分析提供有效证据的重要研究方法，在国外逐渐流行[10]。

目前，国际上关注SWAT研究的学术组织有多个，如Trial Forge倡议[11]、START（Systematic Techniques for Assisting Recruitment to Trials）计划[12]，SWAT计划等[13]。其中SWAT计划由北爱尔兰试验方法研究网络与英国医学研究委员会英国试验方法研究中心网络（HTMR网络）和爱尔兰卫生研究委员会的试验方法研究网络（HRB-TMRN）及其他组织合作形成，除了关注临床研究方法学问题，也关注系统评价的设计和实施中存在的方法问题。此外，SWAT计划也开发了SWAT数据库和SWAR（Studies Within A Review）数据库，收录了相关研究，研究者也可以在这2个数据库中注册新的研究[13-14]。70AECA57-D89E-499F-A1AF-B4C3D3F06C84

1.2 SWAT的应用场景 自2012年SWAT数据库中注册了第一项研究以来[15]，截止2019年7月22日，已收录88项SWAT研究和8项SWAR研究，包括数据库建立之前进行的研究。本研究对数据库中收录的研究方案进行分析，结果显示，最早在2007年就有研究者提出了SWAT研究设计构想，近几年研究数量不断增多，但大部分研究结果尚未公布。SWAT/SWAR研究数量变化趋勢见图1。

SWAT数据库中收录的研究所涉及的领域有19个，其中以患者招募及依从性相关研究最多。招募足够数量的患者并使患者完成随访，是临床试验成功的关键[16]，也是英国RCT方法学研究的优先领域[17]。研究对象涉及的有参与者、患者、研究团队、卫生技术人员、研究者、丛集随机试验的站点、照顾者等，大部分研究所需花费较低，嵌入式研究采用的方法以RCT最多。见表1。

SWAR收录的研究所涉及的领域共9个，其中以培训和数据采集相关的方法学研究为主，研究对象主要是系统评价者，嵌入式研究采用的方法主要是RCT，大部分研究花费较低或中等。见表2。

1.3 SWAT研究的优缺点 将方法学研究嵌入到正在进行的RCT中，具有一定的优势。一方面能及时反馈方法学的有效性，提高研究结果的可信度;另一方面，能在很大程度上减少研究花费，甚至无需额外经费投入。

虽然早在2016年，英国研究者已根据CONSORT 2010制定了将患者招募嵌入到临床试验中的研究报告指南[18]，并详细说明嵌入式试验中出现的关键问题以及处理方法，如描述主试验的方法、描述主试验和嵌入式试验不同项目（例如环境和符合条件的人群）的重要性、明确招募措施嵌入主试验的重要性等。然而，仍有一些因素会阻碍研究者开展相关研究。其中主要因素包括：研究者是否能理解并接受开展SWAT研究的必要性、能否获得资金资助、试验设计及实施的时间和嵌入式试验干预措施的选择、试验管理相关因素（研究者的能力、研究者对试验进度的安排等）[19]。

2 MIROR项目介绍

2.1 MIROR起源 MIROR是2016年由MarieSk-odowska-Curie Actions资助的一项联合博士培养项目，由来自欧洲6个不同国家的7个研究团队组成，共15个单个研究。MIROR项目致力于探索ROR的研究方法，目的是让博士生为未来的临床研究做准备，并找到创新的解决方案;培养博士生使其能力能超出他们研究领域的最高水平;帮助博士生利用网络上多学科专业知识和跨文化多样性，以不同方式思考;教导博士生从研究转向行动，将知识和想法转化为产品;帮助博士生发展技能，创造新的就业机会[20]。

2.2 MIROR开展的研究 MIROR项目所开展的ROR研究，作为一门新兴的学科，旨在识别和减少影响医学研究质量的因素[20]。ROR不是整理和总结原始研究中提出的证据[21]，而是使用现有证据，包括（但不限于）已发表的论文或注册的研究方案，来分析和创建新的数据，这些数据与原始研究的研究目的无关，因此，ROR被认为是原始研究[22]。

MIROR项目开展的研究涉及的领域包括卫生领域研究空白、创新医学测试、核心指标集、临床试验招募、集体智慧应用、因果推断方法、偏倚风险评估、因果效应估计、扭曲报告、教育干预、协助编写、诊断性测试、同行评审、报告指南遵守情况、健康研究中的评审报告质量等相关的方法学研究。大部分研究采用混合方法研究模式，涉及的具体研究方法包括范围综述、系统评价、访谈、德尔菲调查、横断面调查、田野试验等。大部分研究都是在系统评价/范围综述基础上进行进一步研究。见表3。

2.3 MIROR项目的优势与挑战 根据已有的证据探索研究中存在的方法学问题，为临床研究提供证据，可以提高临床研究价值，减少研究浪费，在未来的方法学研究中，有着极大的潜力。然而，目前ROR研究较少，以research-on-research和research on research为检索词在Pubmed数据库中检索题目/摘要，仅4篇文献。当然，可能会有其他相关的方法学研究也属于ROR。

此外，MIROR项目也面临方法学不完善的问题。如所开展的ROR研究是否需要进行注册，在哪里注册[23];应当如何撰写ROR的研究方案，如何报告研究结果;如何评估研究质量、确保研究没有偏倚等。因此，在未来尚需更多的研究来明确这些问题。

3 SWAT和MIROR对循证中医药学发展的启示

确切的临床疗效证据是中医药现代化发展的核心竞争力。然而，由于缺乏确切科学研究证据支持，几乎所有中医药临床研究系统评价都无法得出确切结论，中医药循证临床实践指南编写组几乎都面临证据不足甚至无证可用的境地[24]。因此，适时开展SWAT和ROR研究可能有助于从研究选题、研究设计与实施等方面提高研究质量，有助于促进中医临床研究的结果转化，促进循证中医药学的发展。

结合中医临床研究方法学的现状、中医临床研究亟待解决的问题，我们以下将探讨SWAT和ROR研究在中医药领域的应用前景。

3.1 开展中医学领域研究空白的研究 James Lind联盟、Cochrane优先领域设置方法小组和循证研究网络等倡议是国外致力于确定研究空白，探索研究不确定性的典型代表，目的是提高研究、研究优先领域设置和循证决策水平。但国内相关方法学的研究较少。虽有研究者提出基于关键词共现发现学科领域研究空白的方法[25]，但尚未见相关方法在医学研究领域应用。

目前，国内已相继开展优先领域设置相关研究，但对其方法学的研究尚欠缺。近期，有研究者提出了中医临床研究优先领域/主题设置的思路与方法[26]，并以心肌梗死中医防治研究选题为例进行了验证[27]，是ROR研究的良好实践，填补了国内该领域的研究空白。

此外，国内医学研究者很少开展SWAT研究。如前所述，英国所开展的SWAT研究是基于其临床研究的优先领域所设置的。但中医临床研究亟待解决的问题尚不确定，加上国外提出的SWAT干预措施在我国的社会文化背景下可能意义不大，如SWAT数据库中第3项研究，观察患者招募的邀请函由男性签名和女性签名对招募结果的影响[28];第49项研究，对照不同语气的短信提醒对招募结果的影响[29]。因此，在我国可以首先开展中医临床研究优先领域设置，由此而确定中医领域应当开展哪些有意义的SWAT研究。70AECA57-D89E-499F-A1AF-B4C3D3F06C84

3.2 探索中医药重大科学问题和工程技术难题的解决方法 2018年12月，中国科学技术协会通过全国学会、学会联合体，部分中央企业和非公企业科协，面向广大科技工作者征集“2019重大前沿科学问题与工程技术难题”，中华中医药学会征集了相关问题并分类、凝练，经专家论证后遴选出中医药领域3项重大科学问题和3项工程技术难题，并于2019年6月发布[24]。

其中，中醫临床研究方法学，特别是中医临床疗效评价创新方法与技术是中医药当前的工程技术难题，是影响中医药核心竞争力的关键。其中有一些亟待解决的关键问题，如：中医证候最小化核心症状的筛选、中医药个体化动态诊疗与现代临床流行病学中序贯试验等相结合的适用性评价、中医所关注的结局与国际公认结局的差异和对其可能的补充、中药安慰剂的制作、针刺手法的客观化呈现和评价、安慰针刺的制作和理论论证、中医药诊疗过程中的人文关怀作用，以及中医药临床试验质量评价技术（如中医诊断、辨证质控和评价、中医药干预措施质控和合理性评价、试验数据质控和合理性评价、中医四诊信息采集质控）等。

如何解决这些问题，目前并没有标准的、公认的方法，但已有研究者尝试通过SWAT和ROR研究来寻找证据。如专家提出，中医所关注的结局与国际公认结局的差异和对其可能的补充是当前需要解决的关键问题之一，对此，国内研究者已开展了相关的SWAT和ROR研究，如研究者提出中医临床研究核心指标集的构建方法，包括中医核心证候指标集[9]，并以非瓣膜性房颤为例，验证了该方法的可行性[30-31]。在该项研究中，研究者针对核心指标集研究方法中存在的不确定因素嵌入了方法学研究，如采用不同方法评估德尔菲调查中可能影响核心指标集研究结果的因素，丰富了核心指标集研究的方法学。

4 总结

在当前中医临床研究水平低下、中医质量不高的情况下，通过证据而非经验来发现问题并找到解决问题的方法，不仅能丰富和完善中医临床研究方法学，也有助于提高临床研究质量和水平、减少研究浪费。将SWAT和ROR 2种研究模式引入到中医临床研究中，可能会为中医临床研究的设计与实施提供证据，促进循证中医药学的实践与发展。

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（2019-09-10收稿 责任编辑：徐颖）70AECA57-D89E-499F-A1AF-B4C3D3F06C84