云南宣威、富源地区非吸烟女性肺癌生存分析

李继华 何俊 张云生 黄云超 刘石安 李云 许军 何兴舟 Qing LAN

云南东部宣威市、富源县等农村地区女性基本不吸烟，而肺癌疾患却是世界上最严重的地区，自20世纪70年代以来多次调查均显示当地的肺癌发病率、死亡率较高[1-4]，肺癌死亡占全部恶性肿瘤的50%左右，而且发病、死亡年龄较其他地区提前5岁-10岁[1,4]，对当地居民生命健康以及经济发展造成较大的影响。本研究选择宣威、富源非吸烟女性肺癌病例进行随访，观察分析生存状况及其影响因素。

1 材料与方法

1.1 病例资料 病例来源为2006年7月-2010年3月经县、市、省级9家医院（各3家）通过计算机断层扫描（computed tomography, CT）、细胞学、病理学新诊断的宣威市、富源县常住户籍的女性肺癌病例（美国国家肿瘤研究所合作项目“宣威、富源非吸烟女性肺癌病例对照研究”研究对象）。为促使当地的肺癌病例最大可能地被纳入研究和保证诊断质量，研究项目给予X线胸片检查发现的疑似病例进行胸部CT、多批次痰样薄层液基细胞学涂片检查和2个月后CT复查等免费措施，相关蜡块、切片、细胞涂片、CT等影像资料经中国医学科学院肿瘤医院复核，并依据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版国际肺癌原发灶-淋巴结-远处转移（tumor-node-metastasis,TNM）分期准则[5]对病例进行TNM分期。共征集1309例非吸烟女性肺癌病例（其中100例肺癌为2007年滇东农民肺癌流行病学调查X线胸片筛查发现[6]），占当地同期新诊断病例（1,495例）的87.6%。

1.2 随访 采用主动与被动相结合的方法进行初、中、后三期随访。初期随访于病例征集后1个月、2个月、12个月、24个月，由通过培训的诊治医院调查员进行电话随访，及时与病人及其家属联系，了解病情转归、新近诊疗信息，并指导病人按时胸部CT、痰检复查。中期随访（2011年-2013年）于医院全部病例征集完成后，由专门随访小组对全部病例进行入户随访。后期随访（2014年-2016年）通过查询死因监测和医疗保险系统、医院入院诊疗记录，跟踪早、中期随访存活病例的相关信息，并辅以电话随访。

1.3 统计分析 采用SPSS 19.0和EXCEL 2016进行统计分析。应用Life-table法计算全部肺癌患者的观察生存率（observed survival, OS）、中位生存时间；根据2000年、2010年当地女性人口完全寿命表为依据，采用Ederer II法[7,8,9]推算当地期望生存率（），计算人群肺癌相对生存率（relative survival, RS） 及其标准误[9,10]；同时以世界肺癌标准年龄人口[11]计算年龄标化相对生存率（age standardized relative survival, ASRS）[9,10]。应用Kaplan-Meier法及分层分析法[12]（显著性检验为Log-rank法，检验水准α=0.05）对临床变量、社会环境因素不同水平的生存曲线进行比较，并用Log-rank法计算单变量危险比（hazard ratio, HR）[13-16]，评估影响因素的生存效应。

式中Oa、Ob分别为Kaplan-Meier法计算的某一随访期间的第k组（a组或b组）观察到的事件（死亡）数Ok，Ea、Eb指假设存在的无生存差异的零假设的相应组预期事件（死亡）数Ek。

式中Ni、Di为在生存时间（ti）比较的两组或多组合计起初观察人数和死亡人数；nki为k组（a组或b组）在生存时间（ti）起初观察人数。

危险比的95%CI：

对单因素生存分析有意义的变量，且TNM分期、组织学资料完整的病例进行Cox比例风险模型多因素分析，筛选出对生存具有独立预测作用的因素，并用Log minus log图（生存函数的二重对数曲线）验证Cox比例风险假设。

2 结果

2.1 病例特征 截止2016年12月31日，随访排除肺癌嫌疑13例（0.99%），因病例联系电话、地址有误或搬迁或其他原因未能随访46例（3.5%），完成随访1,250例（95.5%）；中位随访时间69个月（95%CI: 61.9-76.0）（reverse K-M法计算[17]），随访病例死亡1,078例（86.2%），截尾数据172例（13.8%）。病例背景、临床特点见表1，诊断时的平均年龄（54.8±10.9）岁。病理学、细胞学诊断645例（医院常规诊断和专门设置的薄层液基细胞学痰样实验室诊断），占全部病例的51.6%，其中腺癌、鳞癌、小细胞癌分别占38.8%、47.6%和3.7%（医院手术、气管镜、淋巴结穿刺、经皮肺穿刺活检、痰检等确诊的410例中，腺癌、鳞癌、小细胞分别占52.1%、24.6%、4.42%）。进行临床TNM分期783例，占62.6%；未分期467例，占37.4%（主要是搜集的信息不足）。手术治疗215例（17.2%），非手术住院治疗487例（39.0%），门诊对症治疗或未治疗（简称未治疗）548例（43.8%）。不同治疗措施间的年龄、职业、城乡、临床分期、组织学类型、治疗医院级别构成不完全一致（P＜0.05）。随访病例经组织学诊断比例不高，但样本量较大（占当地同期新诊断肺癌的87.6%）、病例来源广（既有医院治疗病例，也包括大量的未治疗病例），同时随访结果显示未经组织学诊断病例中位生存时间、5年生存率明显小于组织学诊断病例（表2），病例诊断质量相对可靠。

2.2 生存概况 全部随访病例中位生存时间13.2个月，1年、3年、5年、8年OS、RS、ASRS见表3。

2.3 单因素生存分析 表2所示，从低年龄组至高年龄组生存状况呈逐渐恶化的趋势，但仅有65岁以上与45岁前有统计学差异（HR=1.20, P=0.048）。城镇居民I期、II期病例、手术治疗、住院治疗所占比例高于乡村（I期、II期：14.6% vs 11.6%，P＜0.05；手术治疗：25.2% vs 15.2%，P＜0.001；住院治疗：44.5% vs 37.5%，P＜0.001），其生存状况优于乡村居民（P＜0.05）。非农民职业病例占6.6%，I期、II期病例和手术治疗比例与农民相近，但其住院治疗比例、尤其是省级医院比例却明显较高（住院治疗：79.5% vs 54.5%，P＜0.001；省级医院治疗：53.6% vs 19.8%，P＜0.001），其生存状况优于农民（P＜0.01）。X线胸片筛查病例中I期、II期所占比例与未筛查者一致（12.0% vs 12.2%,P＞0.05），但接受手术治疗比例高于后者（25.0% vs 16.0%，P=0.085），其生存率也略高于未经筛查者（P＜0.05）。

细胞学、组织学诊断病例与仅有CT和临床诊断病例的TNM分期构成无明显差异（I期、II期：12.4% vs 12.1%；III期：22.5% vs 18.8%；IV期：31.9% vs 27.6%；P＞0.05），但手术治疗比例明显较多（33.3% vs 0.0%, P＜0.001），而未治疗病例较少（29.0% vs 59.7%,P＜0.001），其生存预后明显优于仅有CT、临床诊断的病例（P＜0.001）。腺癌病例的I期、II期和手术治疗比例明显高于其他组织类型（I期、II期：21.6% vs 10.1%，P＜0.001；手术：59.3% vs 7.6%，P＜0.001），生存预后优于鳞癌、小细胞癌，而与其他组织类型和不详组织类型（手术切除病例，其组织类型不详）一致（P＞0.05）。鳞癌与小细胞癌的生存率差异不大（P＞0.05）。

省级医院治疗的病例中手术比例高于市级、县级医院（手术：41.0% vs 23.8%，P＜0.001），而且IV期、鳞癌病例较少（IV期：36.4% vs 53.2%，P＜0.01；鳞癌：16.8% vs 44.4%，P＜0.001），其生存预后优于市级、县级医院（P＜0.001）。

各TNM临床分期间的生存率差距较大，从I期-IV期依次减小（线性趋势P＜0.001）。手术治疗病例的I期、II期所占比例高于非手术者（28.8% vs 8.8%, P＜0.001），其5年生存率是后者的8.7倍（34.8% vs 3.2%, P＜0.001）；非手术治疗住院患者的IV期肺癌比例高于未治疗者（35.5% vs 29.2%, P＜0.05），二者生存率差异不大（P＞0.05）。

表 1 宣威、富源县非吸烟女性肺癌病例人口学和临床特征（2006年-2010年）Tab 1 Demographic and clinical characteristics of non-smoking Women with lung cancer in Xuanwei and Fuyuan county diagnosed in 2006-2010

2.4 分层分析 按治疗方法、TNM分期、组织类型分层分析显示（表4）：各分期和腺癌、鳞癌的省级医院治疗生存预后优于市、县级医院，但仅在IV期、鳞癌存在统计学意义，省级医院的IV期、鳞癌死亡危险性分别降低了35.6%和54.6%；不同级别医院的手术或非手术治疗的生存状况差异没有统计学意义（P＞0.05）。

与非手术治疗相比，任意TNM分期手术治疗的肺癌死亡危险性明显下降（P＜0.001）（表5），其中早期病例手术治疗的生存状况改善幅度大于晚期病例；腺癌、鳞癌手术治疗的中位生存时间均有明显增加（P＜0.001）。而非手术治疗与未治疗病例相比，仅在III期显示统计学差异（P＜0.001）。

表 2 不同年龄组、TNM分期、组织学、治疗方式及职业、居住位置的女性非吸烟肺癌患者生存状况Tab 2 Lung cancer survival in non-smoking women in Xuanwei and Fuyuan counties, by age, socio-economic status, TNM stage, histology and treatment status

表 3 宣威、富源县非吸烟女性肺癌生存率、相对生存率和年龄标化相对生存率（2006年-2010年诊断）Tab 3 Observed survival, relative survival and age-standardized relative survival rates for patients with lung cancer in non-smoking women in Xuanwei and Fuyuan counties, diagnosed in 2006-2010

表6显示，各分期鳞癌与腺癌相比，仅在III期、未知分期的生存率观察到有统计学差异（P＜0.005），鳞癌的死亡危险性分别增加了75.8%和87.7%；相同治疗方式的腺癌与鳞癌之间的生存状况无统计学差异（P＞0.05）。

2.5 Cox多因素回归分析 对TNM分期、组织学资料完整的403例Cox比例风险模型多因素回归分析（Backward LR法）结果见表7，治疗方法、TNM分期、治疗医院级别、X线胸片筛查是肺癌生存的独立预后因素，其中TNM分期、治疗方法对生存预后影响较大。与IV期相比，I期病例死亡危险性下降了7.68倍。手术治疗的死亡危险性比非手术治疗、未治疗病例分别降低1.6倍和2.84倍（P＜0.001）；与未治疗病例相比，非手术治疗的死亡风险下降了47.5%（HR=0.68, 95%CI: 0.48-0.96,P＜0.05）。

3 讨论

肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤，5年生存率长期保持在20%以下[17]，2005年-2009年欧美、东亚等发达国家年龄标化5年生存率在15%以上，而非洲、南美洲、南亚等发展中国家则小于10%[18]。国内不同地区之间肺癌生存率也存在较大的差距，2006年-2008年中国[19,20]（东部地区为主的17个肿瘤登记点）城市5年ASRS比农村高82.4%（19.7% vs 10.8%），其中女性差距更大，城市居民是农村的1.9倍（22.6% vs 11.9%）。宣威市、富源县是西南欠发达农村地区，尚未见生存状况报告，本研究对象占当地同期诊断肺癌的87.6%，研究结果基本上可以代表其女性肺癌人群的生存状况。2006年-2010年诊断的非吸烟女性肺癌早期和手术治疗病例仅占12.2%和17.2%，而未治疗的高达43.8%，中位生存时间13.2个月，5年观察生存率8.9%（RS=9.4%, ASRS=10.1%），8年观察生存率1.4%（RS=1.7%, ASRS=1.4%），明显低于国内外发达地区。

TNM分期和手术治疗是影响肺癌生存的主要因素，丹麦[21]2002年-2012年人群肺癌随访I期患者5年生存率是IV期12.7倍（38% vs 3%），手术治疗是非手术的7.3倍（44%vs 6%）；而肺癌综合治疗相对完善的日本不同分期和治疗方法的生存率（2002年）差别也较大[22]，Ia期是IV期12.2倍（70.5% vs 5.8%），手术治疗是非手术的7.8倍（66.0%vs 8.5%）。本次研究对象生存状况与有丹麦、日本不同，其一是生存率较低，而且不同分期间或手术与非手术治疗的差别则更大。调整了其他因素的影响后，IV期肺癌死亡危险性比I期增加7.68倍；手术治疗的死亡危险性比非手术治疗、未治疗病例分别降低了1.61倍和2.84倍，其优势在不同分期和组织类型均得以体现。单因素分析非手术治疗与未治疗病例相比，生存率无统计学差异（P＞0.05）；Cox分析调整其他因素后非手术治疗的危险性降低了47.5%。医院级别也是影响生存状况的独立预后因素，省级医院治疗的预后明显优于市、县级医院，不完全是因为其早期和手术病例较多，而且其优良的医疗技术资源对IV期和鳞癌的治疗效果也明显偏优。

肺癌组织类型对生存的影响仍有争议，Strand等[23]研究显示鳞癌是一个独立的有利预后因素，SEER[24]和WJOG[25]人群监测结果显示，腺癌是晚期肺癌的重要有利预后因素；也有研究发现[26]鳞癌和非鳞癌生存率没有明显差异。本研究单因素分析显示腺癌生存预后优于鳞癌，而TNM分期和组织学类型信息完整病例（占32.4%）的多因素Cox分析结果未予支持。

Dominioni[27]、Oken[28]人群X线胸部筛查可得到较多的早期肺癌病例，提高生存率，但不能降低死亡率[29]，本研究中的X线胸部筛查发现病例的生存率有一定提高，主要是因为手术治疗比例提高了56.3%，而并没有发现较多的早期病例。

表 4 按TNM分期、组织学类型、治疗方式分层的省级与市县级医院治疗病例生存状况对比Tab 4 Stratified analyses of hospital-level on survival by treatment status, stage, histologic cell type

表 5 按TNM分期、组织类型分层的手术与非手术、未治疗病例生存状况对比Tab 5 Survival in lung cancer with different treatment status and pathology by stage at diagnosis

表 6 按TNM分期、治疗方式分层的腺癌、鳞癌病例中位生存状况对比Tab 6 Survival comparison of between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the lung by treatment status and stage

表 7 Cox多因素分析结果Tab 7 Result of Cox regression analysis

图 1 不同临床分期（A）、组织类型（B）、治疗医院级别（C）和治疗方式（D）病例的生存曲线Fig 1 Kaplan-Meier survival curves for lung cancer by clinical stage (A), subtype (B), hospital level of service (C) and treatment status (D)

地区社会经济水平（收入、文化、社会地位）和居住位置是影响肿瘤生存率的重要因素，较低的社会经济状况导致较差肺癌生存预后[30,31]，甚至可成为早期肺癌的一个独立于手术、种族、婚姻的不良预后因素[32]。本研究显示城乡差别、职业不是影响生存的独立预后因素，但不能忽视这些因素的作用。单因素分析发现的城镇居民的生存状况优于乡村居民，主要是他们的经济状况、医疗服务保障或健康意识较好，I期、II期肺癌和手术比例较高；而非农民职业生存预后好于农民，其优势仅体现在住院治疗及入住费用高、医疗条件较好的省级医院方面，经济收入、文化水平的优势不一定能够有较强的防癌意识，驱使个人主动筛查，及时发现早期病变。

本文首次报告了滇东农民肺癌高发区的人群肺癌生存状况，研究显示由于社会经济限制（病例诊断时期当地农村居民尚为完全享有医疗保健）和缺乏主动筛查，诊断时早期病例少、未治疗病例多，而手术和规范综合治疗较少等原因致使宣威、富源肺癌患者生存率过低。其次由于组织学诊断、TNM分期信息未完全涵盖全部病例、单因素分析与部分病例Cox多因素结果不完全一致等缺陷可能对研究结果产生一定偏倚，有待于进一步补充和完善。