血管生成抑制剂对晚期软组织肉瘤疗效的Meta分析

林飞帆　李敏　石学军

[摘要] 目的 對血管生成抑制剂对软组织肉瘤的疗效进行Meta分析。 方法 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI数据库，按照纳入和排除标准筛选文献和提取资料，选取血管生成抑制剂治疗晚期软组织肉瘤的随机对照临床试验，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。检索时限均为各数据库建库起至2019年1月。结果 最终纳入8篇文献，包括991例患者。Meta分析结果显示，血管生成抑制剂能有效改善半年疾病无进展率[OR = 2.44，95%CI（1.11，5.38），P = 0.03]、客观反应率[OR = 1.89，95%CI（1.15，3.10），P = 0.01]、疾病控制率[OR = 3.33，95%CI（2.46，4.53），P < 0.00 001]，差异有统计学意义。半年生存率差异无统计学意义[OR = 0.94，95%CI（0.66， 1.32），P = 0.71]。 结论 血管生成抑制剂对晚期软组织肉瘤产生了较好疗效，能有效改善半年疾病无进展率、客观反应率、疾病控制率，在临床治疗中有使用价值。

[关键词] 血管生成抑制剂;抗血管生成药物;软组织肉瘤;疗效;Meta分析

[中图分类号] R730.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（b）-0092-05

Effect of angiogenesis inhibitor on soft tissue sarcoma：a Meta-analysis

LIN Feifan1   LI Min2   SHI Xuejun1

1.Department of Medical Oncology， Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing  402160， China; 2.Department of Anesthesiology， Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing   402160， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of angiogenesis inhibitors on the advanced soft tissue sarcoma by Meta-analysis. Methods The database of PubMed， The Cochrane Library， EMbase and CNKI were searched by computer. After selecting the documents and extracting the data according to the inclusion and exclusion criteria， the randomized controlled clinical trials of angiogenesis inhibitors in the treatment of advanced soft tissue sarcoma was selected， and RevMan 5.3 was selected to work out the Meta-analysis. The search time was from begin of database to January 2019. Results 8 RCTs including 991 cases of patients were identified. Meta analysis showed that angiogenesis inhibitors can effectively improve the rate of progress in half a year [OR = 2.44， 95%CI （1.11， 5.38）， P = 0.03]， objective reaction rate [OR = 1.89， 95%CI （1.15， 3.10）， P = 0.01] and disease control [OR = 3.33， 95%CI（2.46， 4.53）， P < 0.00 001]， there was no significant difference between angiogenesis inhibitors and control group in the half-year survival rate [OR = 0.94， 95%CI（0.66， 1.32）， P = 0.71]. Conclusion Angiogenesis inhibitors are effective in the treatment of advanced soft tissue sarcoma， they can effectively improve the rate of progress in half a year， objective reaction rate and disease control and they are valuable in clinical treatment.

[Key words] Angiogenesis inhibitor; Antiangiogenic drugs; Soft tissue sarcoma; Effect; Meta-analysis

软组织肉瘤（STS）是一种间质性肿瘤，起源于脂肪、肌肉、纤维结缔组织、血管组织、外周神经组织和内脏组织中的间充质细胞[1]。对于不能切除或晚期软组织肉瘤的患者，其预后较差[2]。在过去的20年中，软组织肉瘤的总生存率并未增加[3]。目前血管生成被认为是癌症进展中最重要的方面之一[4]。其过程是从组织中的血管床中产生新血管，生理状态下由启动子和抑制因子相互作用进行平衡[5]。在恶性肿瘤中血管过度扩增。其中，血管内皮生长因子和对应的酪氨酸激酶受体在血管和淋巴管生成中产生了重要影响[6]。近年来，开发出的血管生成抑制剂为靶向作用于其相关受体的药物[7]。因此本研究通过Meta分析对血管生成抑制剂在软组织肉瘤中的疗效进行系统评价，为软组织肉瘤在临床治疗中提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

对PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI等数据库通过计算机进行检索，英文检索词：Ramu-cirumab、Lapatinib、Regorafenib、Bevacizumab、Ziv-afli-bercept、Sorafenib、Lenvatinib、Pazopanib、Axitinib、Sun-itinib、Cabozantinib、VEGFR、VEGF、Soft tissue sarcoma，中文检索词：抗血管生成、血管生成抑制剂、软组织肉瘤，并通过引用的参考文献扩充检索，时间限制为数据库建库至2019年1月。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 研究种类  随机对照临床试验。

1.2.2 试验对象  ①确诊为晚期软组织肉瘤的患者;②一般情况良好。

1.2.3 试验干预措施  ①血管生成抑制剂为试验组，安慰剂作对照组。②血管生成抑制剂+常规化疗为试验组，常规化疗为对照组，且两组化疗方案及剂量相同。

1.2.4 治疗疗效及相关指标  ①半年疾病无进展率（DFS）;②半年生存率（OS）;③客观反应率（ORR）;④疾病控制率（DCR）。

1.2.5 文献排除标准  ①相关结局指标缺失;②重复发表的文献。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价

按文献纳入与排除标准进行文献筛选，由两名研究员独立完成，并提取研究的相关数据。对纳入的文献进行异质性及偏倚评价。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行数据统计。二分类变量采用相对比值比（OR），其可信区间选取95%。采用Q检验及χ2检验对文献的统计学异质性进行分析。

2 结果

2.1 文献的基本特征

数据库检索出2335篇文献，对文献进行逐项筛选，最终纳入8个文献进行Meta分析[8-15]。总计991例患者。图1为文献筛选流程。表1为纳入文献的基本信息。表2为偏倚风险。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 半年疾病无进展率  纳入了6项研究[8-13]进行分析，存在统计学异质性（P = 0.001，I2  = 75），采取随机效应模型，结局指标提示试验组优于对照组，差异有统计学意义[OR = 2.44，95%CI（1.11，5.38），P = 0.03]。见图2。

2.2.2 半年生存率  纳入了5项研究[8-11，13]进行分析。无统计学异质性（P = 0.37，I2  = 7），采取固定效应模型，结果显示两组间差异无统计学意义[OR = 0.94，95%CI（0.66，1.32），P = 0.71]。见图3。

2.2.3 客观反应率  纳入了7项研究[8-11，13-15]进行分析，无统计学异质性（P = 0.08，I2 = 47），采取固定效应模型，结局指标提示试验组优于对照组，差异有统计学意义[OR = 1.89，95%CI（1.15，3.10），P = 0.01]。见图4。

2.2.4 疾病控制率  纳入了6项[8，9，11，13-15]进行分析，无统计学异质性（P = 0.14，I2 = 40），采取固定效應模型，结局指标提示试验组优于对照组，差异有统计学意义[OR = 3.33，95%CI（2.46，4.53），P < 0.000 01]。见图5。

3 讨论

在肿瘤生长中，血管生成起着重要的限速作用。没有它，肿瘤呈一种休眠状态，细胞增殖率与细胞死亡率达到平衡[16]。新生血管过度扩增促进了肿瘤的生长和转移。在许多肿瘤中，新生血管与肿瘤进展相关，并具有预后意义[5]。血管内皮生长因子（VEGF）的克隆是我们了解肿瘤血管生成的重要里程碑。血管内皮生长因子家族包括5个糖蛋白简称VEGFA、VEGFB，VEGFC、VEGFD和胎盘生长因子（PLGF）[17]。其作用的受体包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。其他的血管生成介质，包括血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路也调节血管生成、肿瘤生长和转移[18]。血管生成抑制剂即是靶向相关因子及受体，包括贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、瑞格菲尼等抗血管生成药物在对多种晚期肿瘤的治疗中展现出良好的疗效[19]。有文献报道，在临床的相关数据支持下，抗血管生成治疗是软组织肉瘤中最有前途的新方法之一[20]。因此，本研究采用Meta分析的方法评价血管生成抑制剂在软组织肉瘤中的作用。结果显示在半年疾病无进展率、客观反应率、疾病控制率上血管生成抑制剂均产生了较好疗效，提示抗肿瘤血管生成有利于抑制肿瘤进展，改善患者病情。

Meta分析结果提示，在生存率方面，两组差异无统计学意义。Martin-liberal等[20]、Mohindra等[21]认为，因缺乏特定位点或预测性指标，导致抗血管生成药物无法取得更佳疗效，可能系其中原因。另外，肿瘤在血管生成抑制剂的作用下，可能会导致肿瘤细胞处于缺氧状态，并分泌促血管生成因子，从而对抗血管生成的作用产生了阻力，影响其疗效，并且在缺氧状态下，影响了其他化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，亦可能影响其疗效[22]。鉴于上述原因均可能参与肿瘤的生长、转移。

本研究的局限性在于：①纳入的试验及总病例数不多;②接受治疗的患者可能存在个体差异;③某些结局指标异质性偏大。上述问题可能对结局的可靠性产生一定的影响。

综上所述，在晚期软组织肉瘤的治疗中，血管生成抑制劑产生了良好疗效，能有效改善半年疾病无进展率、客观反应率、疾病控制率，在临床治疗中有使用价值。

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