传统医疗机构中药制剂实施备案管理后的监管重点探讨

文/王晓曦 高静 通讯作者/高敏洁

医疗机构制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂[1]，其中的中药制剂对于满足群众的中医药服务需求、提高中医临床疗效、保持发挥中医药特色与优势、推动中医药的创新和传承具有重要意义[2]。2017年7月1日起正式施行的《中华人民共和国中医药法》规定“仅应用传统工艺配制的中药制剂品种，向医疗机构所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案后即可配制，不需要取得制剂批准文号”[3]，为医疗机构中药制剂监管带来法规上的重大变革。2018年2月12日原国家食品药品监督管理总局发布了《总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号），提出要做好对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（简称传统中药制剂）的备案管理工作，并强调各省级食品药品监督管理部门负责建立传统中药制剂备案信息平台，医疗机构应当通过所在地省级食品药品监督管理部门备案信息平台填报完整备案资料，备案信息作为监督检查的重要依据。为加强新政策下对上海市辖区内医疗机构传统中药制剂的备案管理，本文在分析上海市医疗机构中药制剂注册存在的问题及对29家医疗机构进行问卷调查的基础上，评估了备案管理实施后可能存在的监管风险，并探讨了备案管理实施后的监管重点。

医疗机构制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂，其中的中药制剂对于满足群众的中医药服务需求、提高中医临床疗效、保持发挥中医药特色与优势、推动中医药的创新和传承具有重要意义。

1.资料与方法

1.1 回顾研究

通过汇总分析上海市医疗机构中药制剂注册审评情况，了解近年来上海市医疗机构中药制剂在研制、配制和使用中存在的主要问题，进而分析传统中药制剂实施备案管理后可能存在的问题及风险。

1.2 问卷调查

调查问卷设计的主要内容包括医疗机构中药制剂研制、申报、配制、使用等具体情况及实施备案管理后的风险评估等方面，以单选及多选为主，另有若干开放性问题供研究探讨。

选择自2005年以来申报过新中药制剂和申报中药制剂频率较高的共计31家医疗机构定点发放调查问卷。自2010年1月1日至2017年10月12日期间，此31家机构申报各类中药制剂注册申请共计1561件，占本市医疗机构中药制剂各类注册申请总量的96.5%；同时此31家机构持有的有效医疗机构中药制剂文号共计599个，占本市医疗机构中药制剂有效文号总数的97.4%。由于个别医疗机构未能在问卷回收规定的时间内提交答复，最终共回收调查问卷29份，问卷回收率93.5%。未回收问卷的两家机构仅各持有1个中药制剂文号，属于申报过新中药制剂的调研对象，对总体调研结果影响较小。因此，此次调研覆盖了上海市绝大多数的中药制剂申请单位和有效文号持有单位，可以保证调研结果具有广泛的代表意义。

通过对上海市医疗机构进行问卷调查，进一步了解上海市医疗机构研制、配制和使用中药制剂的现状，对传统中药制剂进行备案的需求及对备案管理风险的看法等。

1.3 风险评估

结合前述研究数据，确定风险因素，运用风险矩阵法对传统中药制剂实施备案管理后可能存在的风险因素进行评估分析。

2.结果与分析

2.1 上海市医疗机构中药制剂注册审评情况回顾

对上海市医疗机构中药制剂申报临床、配制、补充申请及再注册申请的注册审评情况进行回顾研究，发现目前医疗机构中药制剂在研制、配制和使用环节均存在一定问题。

在制剂研制方面，上海市医疗机构制剂配制单位研究能力普遍较为薄弱，经统计，近5年来申报临床、配制的新中药制剂中，药学研究资料和临床研究资料均100%需要提交补正资料。常见问题包括：

①配制工艺研究不充分：如配制工艺设计不合理、工艺参数范围确定缺少依据等。

②质量研究不严谨：常见问题为质量控制检验项目制定不全面或缺乏科学性，缺少有效成分或指标成分的定量质控手段，缺乏含量限度范围的数据积累，无法提供微生物限度检查方法验证资料等。

③药效和安全性及临床研究缺乏科学性：如未对毒性试验的异常情况进行分析，无法说明长期毒性试验周期是否支持临床疗程；临床试验方案设计不科学，对照药选择不合理，纳入和排除标准不明确，合并用药或合并治疗规定不合理等。

另外，近5年制剂补充申请情况的统计结果显示，上海市医疗机构中药制剂在配制过程中发生变更的情况并不少见，但由于医疗机构前期研究基础薄弱，变更研究和控制能力也不强，往往不能充分论证变更的合理性、也不进行变更前后制剂质量对比研究，稳定性研究也常常不够全面，从而给制剂质量可控性带来了风险。

在制剂使用方面，通过对医疗机构中药制剂再注册资料的审查情况回顾，发现医疗机构对制剂不良反应情况的总结分析往往过于简单，难以真实反映制剂实际使用中存在的不良反应，规范的制剂不良反应监测体系尚有待进一步建立完善。

以上问题均给医疗机构制剂监管和临床用药的安全性、有效性带来一定的风险。

2.2 问卷调查结果分析

29家医疗机构反馈的调查问卷汇总结果显示，上海市医疗机构认为传统中药制剂实施备案管理后主要的风险因素包括药材毒性、制剂研究能力以及制剂使用合理性等几个方面。

经统计，上海市医疗机构中药制剂含大毒、有毒及其他有毒药材的品种占比达25.37%，占比较高，如果使用方式或用药剂量不当，会对临床用药的安全性带来一定的风险。而除了传统的毒性药材，近年来通过不良反应监测和现代药理学研究，部分中药材陆续被发现具有超出传统中药学对药材毒性认知范围的肝、肾毒性，未来可能还会不断有中药材被发现具有目前仍未获知的毒性，这也给中药制剂的使用带来了安全性风险。调查问卷中有16家机构对含有毒药材的制剂实施备案管理表示了担忧，其中13家将该风险因素排在了首位。

关于上海市医疗机构中药制剂研究能力较为薄弱的问题在调查问卷中也得到了超过50%医疗机构的认同，并认为不同医疗机构制剂研发及管理水平存一定差异也是实施备案制的风险之一。

图1 危害风险矩阵图

近年来上海市新医疗机构中药制剂申报量持续处于低水平，但接受调研的医疗机构中，有40%的医疗机构表示存在进行传统中药制剂备案的需求，可以预见备案管理实施后，上海市新医疗机构中药制剂的申报数量可能会有明显增长，考虑到医疗机构目前尚不够完善的制剂研发体系，很可能给监管工作带来新的风险。

此外，问卷调查结果还显示，有15家医疗机构认为不同医疗机构在中药制剂的使用经验和水平方面存在差异，还有28%的医疗机构认为备案制剂年度报告中最为重要的部分是临床使用情况的年度汇总报告。由此可见，中药制剂的不合理使用给临床带来的风险也应引起重视。

2.3 上海市传统中药制剂实施备案管理后的风险评估

综合目前上海市医疗机构中药制剂在研制、配制和使用等环节存在的问题及上述问卷调查结果，最终确定了传统中药制剂实施备案管理后可能存在的6个风险因素，并按风险矩阵图（图1）对6个风险因素分别进行评估，结果见表1。

表1 实施案备管理后的风险因素评估

通过风险因素评估可见，配制过程中合规性不强、制剂质量保证水平不够、制剂不合理使用带来的风险，这三类风险级别较高，应当是备案制实施后监管的重点。

3.对于监管重点的建议

为了在促进传统医疗机构中药制剂创新发展的同时，保障其临床应用的安全有效，针对实施备案管理后的风险因素评估结果，监管部门有必要采取相应的防控措施，秉持“放管服”的医药改革理念，按照事前指导、事后监督的原则进一步做好监管工作，建议的监管重点包括：

为了在促进传统医疗机构中药制剂创新发展的同时，保障其临床应用的安全有效，针对实施备案管理后的风险因素评估结果，监管部门有必要采取相应的防控措施，秉持“放管服”的医药改革理念，按照事前指导、事后监督的原则进一步做好监管工作。

3.1 对备案资料进行必要的技术评估

由于医疗机构普遍研发能力不强，对首次备案资料、后续的变更资料及年度报告进行必要的技术评估，确认其配制工艺和质量控制方法的可行性，及时识别备案品种存在的潜在风险，利于采用有针对性的日常监管措施，对增强制剂配制过程中的合规性和质量保证水平具有积极的意义。此外，考虑到中药制剂有一定的概率会使用具有毒性药材，在备案资料审查过程中，应能准确识别相关风险，关注毒性药材的物质基础和中毒机制，医疗机构是否建立毒性成分的专属性测定方法等[4]，确认毒性药材用法用量的合理可行性，以及申报的质量标准对毒性药材的定量质控能力，切实降低制剂处方中毒性药材带来的使用风险。

3.2 加强医疗机构制剂配制质量的监管

监管部门有必要在日常监管中通过备案制剂的年度配制和质量情况报告，了解其处方、工艺、质量标准等在实际配制中的合理性和可行性，对于存在变更情况的，应关注变更研究和控制的科学性、合规性，对于发现问题的，应及时采取相应的监管措施，如开展有因检查、专项检查等，尽早控制可能存在的风险。对于检查中发现有备案资料与实际配制不一致、不按要求备案变更信息或存在明显质量管理问题的品种，应依据公告要求采取撤销备案、公示信息并停止临床使用等严厉措施。

此外，对于存在委托配制的备案制剂，应规范医疗机构的委托配制行为，也可引导配制条件较差的医疗机构委托配制制剂，集中监管力量，节约监管资源[5]，保障委托配制的制剂质量。

3.3 加强对医疗机构中药制剂合理使用的监管和不良反应监测

通过对实施备案管理后的风险因素进行评估，可以看到制剂不合理使用带来的风险级别较高。因此，药品监管部门应对备案中药制剂临床使用情况的年度报告进行分析和评估，并会同卫生健康委员会一起加强对不合理使用且风险较大制剂的监管，适时发起有因检查，或者根据临床实际应用情况及时调整制剂说明书。

另外，医疗机构制剂临床前研究基础较为薄弱，申报前由于使用范围的局限，临床病例少，可能存在潜在的不良反应[6]，因此有必要在临床使用中加强对备案制剂的不良反应监测，及时发现风险信号乃至药材的未知毒性，并及时进行科学评估。对确由使用中药制剂造成的不良反应，卫生健康委员会及药品监管部门有必要及时采取相应的措施，如更新制剂使用说明书，发布制剂使用风险预警信息，甚至取消制剂备案，停止其在临床使用等，主动控制安全性风险。

3.4 加强对医疗机构及制剂配制单位的培训指导

鉴于上海市医疗机构对中药制剂的研制能力较为薄弱，在实际配制过程中，还存在变更控制不完善等情况，监管部门有必要做好事前的培训指导工作，从而提升医疗机构能力，积极灌输现代质量管理理念。同时，监管部门还可定期汇总整理医疗机构在制剂研究、申报及配制中的各类问题，通过常见问题公示解答或集中培训的方式进一步加强对医疗机构的指导。

4.结论

基于对传统中药制剂实施备案管理后的主要风险因素进行评估分析，笔者认为监管部门有必要在备案资料技术评估、制剂配制质量、制剂合理使用、不良反应监测等方面加强监管，同时还应做好事前的服务指导工作，定期进行必要的监管政策及实施情况的回顾。

未来，监管部门应进一步加强信息化监管平台建设和应用，在实现电子申报的同时，与历次申报信息数据库、不良反应监测数据库、日常监管抽样数据库等多平台对接，方便整合、查询、获取制剂相关信息，提高审查的针对性及效率，使日常监管逐步走向智能化。此外，监管部门应建立针对备案制剂的风险评估体系、质量检测体系、临床疗效跟踪监测体系、药品不良反应监测体系[7]，综合医疗机构申报备案制剂的品种及数量、历史监管情况、委托配制单位质量体系情况、历次抽样情况等有针对性的启动日常监督检查，形成中药制剂质量保障机制。

监管部门应秉持《中华人民共和国中医药法》提出的“继承和弘扬中医药，保障和促进中医药事业发展”的理念，通过充分的事前指导及科学的事中事后监管，积极促进上海市医疗机构中药制剂在新形势下的传承，走上健康发展的轨道。